补肾活血汤治疗心理精神因素所致卵巢储备功能减退的临床观察

钟伟萍 王佩娟 叶宇齐 王 静 倪勇艳

(南京中医药大学附属中西医结合医院妇产科，江苏 南京 210028)

补肾活血汤治疗心理精神因素所致卵巢储备功能减退的临床观察

钟伟萍 王佩娟 叶宇齐 王 静 倪勇艳

(南京中医药大学附属中西医结合医院妇产科，江苏 南京 210028)

目的 观察补肾活血汤对心理精神因素所致卵巢储备功能减退(DOR)患者的疗效。方法 将60例心理精神因素所致DOR患者随机分为2组，治疗组30例予补肾活血汤口服，对照组30例予激素替代疗法，2组均治疗3个月。观察2组治疗前后临床症状改善情况，治疗前后卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、雌二醇(E2)及窦卵泡数(AFC)、卵巢直径(OVD)、卵巢基质血流阻力指数(RI)的变化；观察比较2组治疗后中医证候疗效及综合疗效，统计不良反应发生情况。结果 2组治疗后各项中医症状积分均较治疗前降低(P<0.05)，治疗组治疗后腰膝痠软症状积分低于对照组(P<0.05)。2组治疗后FSH均降低(P<0.01)，E2均升高(P<0.05)，治疗组治疗后LH下降(P<0.01)，2组治疗后FSH、LH比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后AFC均增加、RI均降低(P<0.01)，2组治疗后AFC、RI比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗前后OVD比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后中医证候疗效及综合疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗期间未见明显不良反应。结论 补肾活血汤具有改善心理精神因素所致DOR患者临床症状及调经的作用；能降低FSH、LH水平，升高E2水平，促进卵泡发育，改善卵巢血供，从而使卵巢功能得到改善。

补肾；活血；心理精神因素；卵巢功能早衰；肝郁肾虚

卵巢储备功能减退(decreased ovarian reserve,DOR)，即卵巢产生卵子能力减弱，卵母细胞质量下降，表现为月经初潮后到40岁前出现经量减少、月经稀发、渐至闭经以及生育能力减退。DOR的发病率目前没有报道，但逐年增多，DOR可进一步发展为卵巢早衰(POF)，POF发病率在一般人群中占0.9%～3%[1]。许多研究表明，POF、DOR发病与社会及心理、生理等诸多因素有关[2-3]。现代西医学对于DOR的治疗最常用、有效的方法是激素替代疗法，但激素替代疗法有一定的局限性。中医药在防治该病中有着重要的作用。2011-12—2015-12，我们采用补肾活血汤治疗心理精神因素所致DOR患者30例，并与激素替代疗法治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 西医诊断标准 已建立正常月经周期1年以上至40岁以前的成年女性，既往月经规则，有不良心理刺激诱因，出现月经紊乱、月经稀发、月经量少或闭经，部分可伴有精神神经症状及围绝经期症状(如潮热、汗出、心悸、失眠、烦躁易怒、胸闷、头痛、记忆力减退、腰腿痠痛等)；10 U/L<卵泡刺激素(FSH)<40 U/L，或同时伴有雌二醇(E2)水平低下[4-5]。

1.1.2 中医诊断标准 有受过外界刺激导致心理情绪异常病史，可伴精神神经症状，如易怒、焦虑、烦躁、抑郁等；月经后期量少，逐渐经闭，或月经数月不行；闭经前曾有月经后期，量少，色淡黯；或月经淋沥不尽、量多；或月经先后无定期。辨证属肝郁肾虚型：面色淡黯，或有黯斑；腰膝痠软或足跟痛，乳房、小腹胀痛；胸闷心悸，烦躁少寐，神疲乏力，健忘，情绪忧郁等；或伴有烘热或潮热，汗出，烦躁，带下量少，阴道干涩，性交痛，皮肤感觉异常，性欲减退等；舌淡黯苔少或苔白，脉细弦[6-7]。

1.1.3 纳入标准 凡符合上述中医诊断标准并同时符合西医诊断标准者，均可作为试验病例。

1.1.4 排除标准 先天性生殖器官发育异常，或后天器质性病变及损伤而致的闭经；因肿瘤、染色体异常、心、肝、肾及全身性疾病等引起的闭经；精神病患者；生理性闭经；年龄在18岁以下或40岁以上者；对研究药物过敏者；不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

1.2 一般资料 全部60例均本院妇科门诊就诊的符合心理精神因素所致的DOR患者，随机分为2组。治疗组30例，年龄21～39岁，平均(33.63±4.52)岁；病程2～96个月，平均(16.17±2.29)个月；无其他妇科疾病。对照组30例，年龄22～39岁，平均(33.73±4.92)岁；病程3～96个月，平均(15.57±1.95)个月；无其他妇科疾病。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 予补肾活血汤治疗，药物组成：菟丝子15 g，淫羊藿10 g，熟地黄10 g，当归10 g，川芎6 g，白芍10 g，酸枣仁15 g，珍珠母20 g，柴胡6 g。日1剂，水煎取汁300 mL，早晚分服。连服3个月为1个疗程。

1.3.2 对照组 以雌孕激素序贯疗法，戊酸雌二醇片(Bayer Vital GmbH，国药准字J20080036)1 mg，每日1次口服，连服21 d；在服药第11～21 d加服黄体酮胶囊(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20041902)100 mg，每日2次口服，月经建立后改为月经第5 d开始服药。连续3个周期为1个疗程。

1.4 观察指标 各项指标均在治疗前和治疗3个月后分别测1次。

1.4.1 中医症状评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]，①经期评分：周期正常为0分，错后1～2周或提前7～10 d为2分，错后2～3周或提前10～15 d为4分，错后>3周或提前>15 d为6分；②经量评分：基本正常0分，减少1/3为2分，减少1/2为4分，仅有点滴即止为6分；③经色及质地评分：正常0分，血色黯红、质稀2分，血色淡红、质稀4分，血色淡黯、质稀6分；④腰膝痠软评分：无0分，轻微2分，较重4分，严重6分；⑤乳房胀痛评分：无0分，偶有2分，频作胀痛4分，乳房胀痛严重为6分。

1.4.2 血E2、FSH、黄体生成激素(LH)水平测定 2组均在月经期第3 d(闭经者时间不限)抽取血标本6 mL，常规分离出血清，进行检查。

1.4.3 卵巢直径(OVD)、窦卵泡数(AFC)、卵巢基质血流阻力指数(RI)测定 2组均在早卵泡期(闭经者时间不限)按常规方法行彩色多普勒阴道超声检查，OVD取双侧卵巢3个切面数值的平均数，AFC、RI取双侧卵巢测定值的均数。

1.5 疗效评定标准

1.5.1 综合疗效评价 痊愈：月经恢复正常，低雌激素症候群及其他症状基本消失，B超检查及血清性激素正常；显效：经治疗月经接近正常，停药后3个月内自动来潮，低雌激素症候群及其他症状减轻，B超检查及血清性激素接近正常；有效：月经尚未恢复正常，低雌激素症候群及其他症状减轻，B超检查好转，血清性激素有波动；无效：治疗前后临床症状、B超检查及血清激素测定无明显变化[5-6]。

1.5.2 中医证候疗效标准 根据中医症状积分判定中医证候疗效。计算公式(尼莫地群法)：疗效指数(n)=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。治愈：n≥95%；显效：70%≤n<95%；有效：30%≤n<70%；无效：n<30%[6]。

2 结 果

2.1 2组治疗前后中医症状积分比较 见表1。

表1 2组治疗前后中医症状积分比较 分，±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表1可见，2组治疗后各项中医症状积分均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后腰膝痠软症状积分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组中医证候疗效比较 见表2。

表2 2组中医证候疗效比较 例

由表2可见，治疗组中医证候疗效稍优于对照组，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组综合疗效比较 见表3。

表3 2组综合疗效比较 例

由表3可见，2组综合疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组疗效相当。

2.4 2组治疗前后FSH、LH、E2含量的比较 见表4。

治疗组(n=30)治疗前治疗后对照组(n=30)治疗前治疗后FSH(U/L)18.90±6.429.93±4.43**△18.33±5.6810.00±5.18**LH(U/L)11.39±5.757.88±3.33**△10.80±5.708.98±4.13E2(pmol/L)90.39±20.70107.86±18.14*92.45±18.23104.01±13.79*

与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表4可见，2组治疗后FSH均降低，E2均升高，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01，P<0.05)。治疗组治疗后LH明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)；对照组治疗后LH有所下降，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后FSH、LH比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后OVD、AFC、RI比较 见表5。

治疗组(n=30)治疗前治疗后对照组(n=30)治疗前治疗后OVD(cm)2.55±0.152.60±0.142.60±0.102.65±0.09AFC(个)2.57±0.694.17±0.81*△2.70±0.713.98±0.69*RI0.76±0.030.71±0.02*△0.75±0.030.72±0.02*

与本组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表5可见，2组治疗后AFC均增加、RI均降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)；2组组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗前后OVD比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 安全性观察 2组用药期间，患者未发现过敏反应及副作用。

3 讨 论

DOR的评估方法很多，包括年龄、性激素水平、窦卵泡数、卵巢基质血流指数、卵巢体积等。AFC与年龄并列是临床上预测卵巢储备功能的首选指标[8]。随着年龄的增长，卵巢储备功能逐渐降低，AFC减少，抑制素B(INHb)降低，FSH分泌增多，基础卵泡刺激素(bFSH)升高[9]，呈现出高FSH低E2状态[10]。卵巢基质动脉血流RI可用于预测卵巢储备功能及超排卵反应性，与卵巢反应性成负相关性[11]。目前，对DOR的治疗主要为激素替代疗法，其疗效明显，但有较多不良反应，且有诸多使用的相对禁忌证，停药后病情容易反复。激素替代疗法可使患者月经周期规律、改善生殖器官萎缩、性欲淡漠等症状，但可能会增加子宫内膜增生、子宫内膜癌、乳腺癌、卒中等疾病发病危险[12]。中医采取多元化、多靶点、多方位治疗，以发挥中药多系统、多环节的整体调节作用[13]。从以往报道来看，中医药从辨证论治、辨病论治等多方面治疗DOR已取得了显著的临床疗效，既能控制其症状，又能预防其发生及发展，且无激素替代疗法所致的多种弊端[14]。

中医学并无卵巢功能减退的病名，因情志因素导致的卵巢功能减退，依其临床表现归属于“月经过少”“月经后期”“不孕”“闭经”“血枯”“断经前后诸证”等范畴。该病主要与肾、肝相关。肾为先天之本，主藏精，主生长、生殖和发育。肝主疏泄，主情志，调畅气机。《傅青主女科》云“经本于肾”“经水出诸肾”，说明了肾对女性卵巢功能起着关键作用。《养性延命录》曰：“喜怒无常，过之为害。”《素问·举痛论》云：“百病皆生于气也，怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，惊则气乱，思则气结。”情志不遂，肝气郁结，气血运行失畅；天癸失畅，冲任不能通盛，则卵巢功能减退。有研究表明，心理应激可以导致卵巢储备功能下降[15]。肝气郁结，血行不畅，而致血瘀。“五脏之伤，穷必及肾”“久病必瘀”，瘀阻胞脉，又影响肾阳的鼓动、肾阴的滋养、肾气的生化，加重肾虚。因此，肾虚血瘀和肝郁是导致情志因素卵巢功能减退的重要原因。治疗原则补肾活血，疏肝调经。根据其病机特点，我们拟方补肾活血汤，方中菟丝子、淫羊藿、熟地黄补肾固精，当归、川芎、白芍养血活血调经；酸枣仁、珍珠母养心镇静安神；柴胡疏肝理气。诸药合用，共奏补肾养血活血、疏肝调经、养心安神之功效。且在前期研究工作表明，补肾活血汤对生殖内分泌功能紊乱大鼠的卵巢功能有明显的保护作用[16]。

本研究结果显示，治疗组临床综合疗效及中医证候疗效均稍高于对照组，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组在临床症状及调经上均有所改善，且治疗组对腰膝痠软的改善作用明显优于对照组，这体现了中医辨证论治的优势。治疗组FSH、LH下降、E2上升(P<0.01，P<0.05)；且治疗组降低FSH、LH的作用明显优于对照组。说明补肾活血汤能改善卵巢功能，一方面，其本身可能具有降低促性腺激素的作用及可能能增加卵巢对促性腺激素的敏感性，从而改善低下的卵巢功能；另一方面，可以促进E2分泌，从而增加下丘脑的负反馈作用，间接下调FSH，启动下丘脑—垂体—卵巢性腺轴的调节机制。从中医角度也是从调整心脑—肾—胞宫生殖轴而发挥其疗效。2组治疗后，AFC增加、RI下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)，且补肾活血汤的作用优于对照组(P<0.05)。卵巢RI降低提示血流量的增加，从而供应更多的血流给含优势卵泡的卵巢[17]。RI越低、AFC越多、卵巢体积越大、卵巢基质血流越丰富，说明卵巢储备功能良好，则获卵数越多、妊娠率越高[18]。该结果说明补肾活血汤可以促进卵泡发育，改善卵巢血供，从而改善卵巢功能。

综上所述，补肾活血汤能改善心理精神因素所致DOR患者的临床症状，提高患者卵巢储备功能，作用安全。DOR作为POF的过渡阶段，应采取安全的预防性用药。本研究体现了中医“治未病”思想，为中医药防治POF提供依据。

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(本文编辑：李珊珊)

Clinical observation of Kidney-supplementing and blood-quickening decoction on the treatment of ovarian dysfunction caused by psychological factors

ZHONGWeiping,WANGPeijuan,YEYuqi,etal.

DepartmentofObstetricsandGynecology,HospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineAffiliatedtoNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jiangsu,Nanjing210028

Objective To observe the effects of Kidney-supplementing and blood-quickening decoction on treatment of the decreased ovarian reserve (DOR) caused by psychological factors. Methods 60 DOR patients caused by psychologicd factors were randomly divided into two groups. The treatment group (n=30) was treated by oral Kidney-supplementing and blood-quickening decoction. The control group (n=30) was treated by hormone replacement therapy (HRT). The treatment course in two groups was 3 months. The changes of clinical symptoms, follicle stimulating hormone (FSH), corpus luteum hormone (LH), estradiol (E2), the number of antral follicles (AFC), ovarian diameter (OVD), ovarian stromal blood flow resistance index (RI) were observed before and after treatment in two groups. The effects of traditional Chinese medicine (TCM) syndromes and comprehensive curative effect after treatment were compared between two groups, and the occurrence of adverse reactions was evaluated. Results Each TCM symptoms scores after treatment were decreased in two groups (P<0.05), and the score of soreness and weakness of waist and knees after treatment in treatment group was lower than that in control group (P<0.05). The FSH after treatment was decreased in two groups (P<0.05), the E2was increased (P<0.05), the LH was decreased only in treatment group (P<0.01), and there were statistical differences on FSH and LH after treatment between two groups (P<0.05). After treatment, the AFC was increased and RI was decreased in two groups, and there were statistical differences between two groups (P<0.05). There was no statistical differences on OVD between before and after treatment in two groups(P>0.05). There was no statistical differences on the effects of TCM symptoms and comprehensive curative (P>0.05). There were no serious adverse reactions occurred in two groups during treatment. Conclusion The kidney-supplementing and blood-quickening decoction has curative effects of improving the clinical symptoms and regulating the menstrual on stress-induced DOR, can reduce FSH and LH, increase E2, and promote follicular development, improve blood supply of ovarian, thereby improving ovarian function.

Kidney-supplementing; Blood-quickening; Psychological factors; Premature ovarian failure; Liver depression and kidney insufficiency

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.02.010

钟伟萍(1986—)，女，主治医师，硕士。研究方向：生殖内分泌及不孕症。

R711.59

A

1002-2619(2017)02-0203-05

2016-08-06)