杞菊地黄汤加味对高血压合并焦虑抑郁情绪患者心率变异性及神经内分泌系统的影响※

曾 文 汤献文

杞菊地黄汤加味对高血压合并焦虑抑郁情绪患者心率变异性及神经内分泌系统的影响※

曾 文1汤献文2

目的 探讨杞菊地黄汤加味对高血压合并焦虑抑郁情绪患者心率变异性及神经内分泌系统的影响。方法 选取2013年12月至2015年12月于广东省深圳市龙岗区第五人民医院进行治疗的120例原发性高血病伴焦虑、抑郁情绪患者作为研究对象，随机将其分为对照组和试验组，各60例。对照组患者给予非洛地平缓释片和舍曲林治疗，试验组患者采用非洛地平缓释片联合杞菊地黄汤加味颗粒剂进行治疗。采用汉密尔顿焦虑抑郁评量表（HAMD）对疗效进行评价；比较治疗前后心率变异性（SDNN、rMSSD、PNN50、SDANN、NN50、TP、VLF、LF、HF、LF/HF）；比较治疗前后血浆内皮素（ET）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平。结果 试验组患者治疗的总有效率显著高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，试验组患者的rMSSD显著低于对照组，而SDANN、NN50、VLF和LF均显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗后，试验组患者的ET和AngⅡ水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。结论 杞菊地黄汤加味可以有效改善合并焦虑抑郁情绪高血压患者的心率变异性，调节神经内分泌系统，疗效显著。

杞菊地黄汤；焦虑；抑郁；高血压

【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2017.04.015

目前，在我国高血压的发病率为24%，全国约有2.7亿患者，对人民健康构成严重威胁，同时耗费大量医疗资源[1-2]。在我国，高血压伴焦虑、抑郁情绪的发生率较高。研究显示，抑郁症可显著增加高血压发病风险，且高血压合并焦虑、抑郁情绪的群体，合并脑卒中、心肌梗死、糖尿病等疾病的发生率增加，病死率显著增加，预后较差[3-4]。研究表明，在降压的同时，应用抗抑郁药物、心理疏导、心血管运动康复等可显著降低血压[5]。国内报道，常用的抗抑郁药物包括氟哌噻吨美利曲辛片、氟西汀、舍曲林[6]。中医学认为，高血压早期多为肝火上炎，中晚期火热伤及肝阴，阴虚则阳亢，肝主情志，故多见情绪异常[7]。在《内经》“虚则补其母”的治则指导下，采用“滋水涵木解郁法”可能具有良好的效果，如杞菊地黄汤。本研究就杞菊地黄汤加味对高血压合并焦虑抑郁情绪患者心率变异性及神经内分泌系统的影响进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年12月至2015年12月于我院进行治疗的120例原发性高血病伴焦虑、抑郁情绪患者作为研究对象，随机将其分为对照组和试验组，各60例。试验组患者中，男36例，女24例，年龄67～85岁，平均（72±3）岁，病程7～16年，平均（10.6±2.2）年；对照组患者中，男 35例，女25例，年龄69～83岁，平均（72±4）岁，病程6～17年，平均（11.0±1.6）年。两组患者性别、年龄及病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 高血压诊断标准[5]①在未服药情况下，非同时3次测量，收缩压＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压＞90 mmHg；②24 h动态血压平均血压≥130/80 mmHg，白天≥135/85 mmHg，夜间≥120/70 mmHg。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①均符合高血压诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥20分；③右利手，心智健全，有自主判断能力；④均符合广东省深圳市龙岗区第五人民医院医学伦理委员会相关要求，均签署了知情同意书。排除标准：①高血压急症及继发性高血压；②严重脏器功能障碍；③呼吸节律异常、心房颤动等难以准确测定心率变异性；④近期心肌梗死、脑卒中病史及心脏移植手术史；⑤近1月内服用影响自主神经系统功能、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统功能药物，如β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）；⑥精神、认知功能障碍，难以配合完成研究。

1.4 治疗方法 对照组患者接受口服非洛地平缓释片（阿斯利康制药有限公司，批号：120924，规格：2.5 mg/片）+盐酸舍曲林胶囊（上海新亚药业闵行有限公司，批号：121109，规格：50 mg/粒）。其中非洛地平缓释片，2片/次，1次/d；盐酸舍曲林胶囊，1粒/次，1次/d。试验组患者接受口服非洛地平缓释片+杞菊地黄汤加味（方药组成：熟地黄10 g、怀山药9 g、山萸肉5 g、云苓5 g、丹皮5 g、泽泻5 g、枸杞子6 g、菊花7 g、柴胡7 g、郁金5 g、合欢花5 g、夜交藤5 g，由江阴天江药业有限公司以此剂量折合成颗粒剂，为1剂）。其中，非洛地平缓释片用法用量同对照组；杞菊地黄汤加味颗粒，1剂/次，2次/d。两组患者均治疗4周。

1.5 观察指标 ①评价疗效[8]：采用24项HAMD对治疗前和每个疗程后患者疗效进行评价，基本痊愈：HAMD减分率≥75%；显著进步：HAMD减分率为50%～74%；好转：HAMD减分率为25%～49%；无变化：HAMD减分率＜25%。总有效率（%）=（基本痊愈例数+显著进步例数+好转例数）/总例数×100%。②比较治疗前后心率变异性：应用飞利浦DigiTrak XT动态心电图系统采集，计算SDNN、rMSSD、PNN50、NN50、SDANN、TP、VLF、LF、HF、LF/HF。其中，SDNN表示平均正常RR间期的标准差、rMSSD表示相邻RR间期差的平方根、PNN50表示相差超过50 ms的相邻 RR间期在整个 RR间期之中的百分数、SDANN表示每5个正常RR间期平均值的标准差、TP表示总的频域值、VLF表示极低频成分、LF值表示低频成分、HF表示高频成分、LF/HF表示低高频成分比例[9]。③比较治疗前后RAAS系统指标：于治疗前后清晨8∶00采血，立刻送往我院检验科，采用放射免疫分析法测定血浆内皮素（endothelin,ET）、血管紧张素Ⅱ（angiotensinsⅡ,AngⅡ）水平。

1.6 统计学分析 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 试验组患者治疗的总有效率显著高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 心率变异性比较 治疗前，两组患者 SDNN、rMSSD、PNN50、NN50、SDANN、TP、VLF、LF、HF、LF/HF差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，试验组患者的 rMSSD显著低于对照组，而SDANN、NN50、VLF和LF均显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

2.3 RAAS系统指标比较 治疗前，两组患者ET和AngⅡ水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，试验组患者的ET和AngⅡ水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表1 两组患者临床疗效比较

表2 两组患者心率变异性比较(±s)

表2 两组患者心率变异性比较(±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

SDNN(ms) rMSSD(ms) PNN50 SDANN(ms) NN50组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 60 110±24 132±23* 15±5 11±3* 5.2±1.2 3.6±0.9* 72±9 85±10*1325±94 1642±89*试验组 60 113±23 136±21* 16±7 7±4*# 5.0±1.4 3.4±1.0* 74±7 94±9*# 1336±90 2044±110*#TP(ms2/Hz) VLF(ms2/Hz) LF(ms2/Hz) HF(ms2/Hz) LF/HF组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 60 2942±243 3342±321*1032±93 1236±95* 638±65 845±84* 532±43 621±37*1.2±0.8 1.4±0.7*试验组 60 2927±229 3327±306*1017±102 1425±89*# 623±72 936±78*# 517±50 631±32*1.2±0.8 1.5±0.6*

表3 两组患者RAAS系统指标比较(±s)

表3 两组患者RAAS系统指标比较(±s)

ET(pg/ml) AngⅡ(pg/ml)组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 60 78±9 70±8 10.720 0.000 143±21 135±16 9.823 0.001试验组 60 76±11 61±5 12.285 0.000 144±19 129±14 10.331 0.000 t值 0.207 7.528 0.571 8.897 P值 0.836 0.010 0.569 0.004

3 讨论

高血压伴焦虑、抑郁情绪患者预后较差，出现这一现象的原因可能有以下几点：①患者服药依从性差，出现间断服药的概率是普通患者的1.5倍[10-11]；②合并多种危险因素，包括肥胖、吸烟、活动能力下降、摄入更多盐等，可减弱治疗效果[12]；③自主神经功能紊乱，伴焦虑、抑郁情绪的患者表现为心率变异性整体下降[13]；④患者RAAS系统进一步激活。

心率变异性近年来被广泛用于分析患者自主神经功能的状态。本研究结果显示，治疗前两组患者的心率变异性均显著受损降低，且RAAS系统被激活。这可能是因为[14-17]：①高血压患者的动脉压力感受器受损，无法及时感受血压变化，心率变异性受血压的调节，因而心率变异性降低；②高血压患者交感神经长期处于兴奋状态，交感神经递质的大量释放导致肾上腺素能受体下调，心率变异性降低；③血管内皮细胞受损，导致血液中血小板粘附增加，促前列腺素分泌的增加导致RAAS系统激活，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）释放增加，进一步导致交感神经受到的抑制作用减弱，心率变异性降低。研究表明，心率变异性降低与高血压患者心源性猝死、心力衰竭和心律失常的发生密切相关[18]。高血压患者由于对疾病和服用降压药物的不良反应不了解，易发生焦虑和抑郁情绪，这种情绪的出现又将进一步加重患者对自身病情的错误判断，放大机体的不适状况，造成疾病-心理-疾病的恶性循环。舍曲林是常规抗抑郁焦虑类药物，对照组患者在服用降压药物和舍曲林一段时间后，心率变异性显著改善，两项 RAAS系统指标也显著降低。舍曲林是一种选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，其作用机制与其对中枢神经元 5-羟色胺再摄取的抑制有关。在临床剂量下，舍曲林阻断人血小板对 5-羟色胺的摄取。但是，与服用杞菊地黄汤加味的试验组患者相比，试验组患者HRV的改善和RAAS系统指标的降低更加明显。

中医学认为，高血压病主要病因包括[19]情志内伤、饮食失节、劳倦虚衰，病位在肝肾，病性属本虚标实或虚实夹杂。关于高血压合关焦虑、抑郁情绪的流行病学调查提示，该病早期多为肝火上炎，中晚期火热伤及肝阴，阴虚则阳亢，肝主情志，故多见情绪异常，久则出现气滞、血瘀、痰湿等病邪。肝在五行属木，肾在五行属水，水能生木，肾阴足则可涵养肝阴，在《内经》“虚则补其母”的治则指导下，采用“滋水涵木解郁法”具有良好的治疗效果[20]。虽然，舍曲林治疗心血管风险较小，但其不改善心率变异性。近来有研究[21]指出，舍曲林治疗抑郁症患者一段时间后，RAAS系统可能被进一步激活，这可能加重靶器官损伤。杞菊地黄汤是“滋水涵木法”的经典方剂，可以从整体上对患者血气失衡进行调节，且不良反应发生率较小，在与西药降压药物联用之中发挥了祖国医药综合调节的优势。综上所述，杞菊地黄汤加味可以有效改善合并焦虑抑郁情绪的高血压患者的心率变异性，调节神经内分泌系统，疗效显著。

[1] 陈伟伟,高润霖,刘力生,等.中国心血管病报告 2013概要[J].中国循环杂志,2014(7)∶487-491.

[2] Sjösten N,Nabi H,Westerlund H,et al.Effect of depression onset on adherence to medication among hypertensive patients∶a longitudinal modelling study[J].J Hypertens,2013,31(7)∶1477-1484.

[3] Rozzini R,Trabucchi M.Depressive symptoms,their management, and mortality in elderly people[J].J Am Geriatr Soc,2012,60(5)∶989-990.

[4] Liao J, Wang X, Liu C,et al.Prevalence and related risk factors of hypertensive patients with co-morbid anxiety and/or depression in community∶ a cross-sectional study[J].Zhonghua YiXue Za Zhi,2014, 94(1)∶62-66.

[5] 张政祥.高血压病与A型行为的调查(附98例报告)[J].中国医师杂志,2000,2(5)∶295.

[6] 郭洪波,孙亚琼,李奕升,等.深圳社区高血压患者心理健康调查[J].中国误诊学志,2010,10(14)∶3524-3525.

[7] Moise N,Davidson KW,Chaplin W,et al.Depression and clinical inertia in patients with uncontrolled hypertension[J].JAMA Intern Med,2014,174(5)∶818-819.

[8] Diminic-Lisica I,Popovic B,Rebic J,et al.Outcome of Treatment with Antidepressants in Patients with Hypertension and Undetected Depression[J].Int J Psychiatry Med,2014,47(2)∶115-129.

[9] Kemp AH,Quintana DS,Gray M A,et al.Impact of depression andantidepressant treatment on heart rate variability∶a review and metaanalysis[J].Biol Psychiatry,2010,67(11)∶1067-1074.

[10] Ahmed AH,Calvird M,Gordon RD,et al.Effects of two selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants,sertraline and escitalopram, on aldosterone/renin ratio in normotensive depressed male patients[J]. Journal Clin Endocrinol Metab,2011,96(4)∶1039-1045.

[11] 陈林榕,潘红翼,李创鹏,等.杞菊地黄汤加减治疗围绝经期高血压合并焦虑状态40例[J].南京中医药大学学报,2014,30(1)∶85-87.

[12] 杜边军,黄祖芳,孔祥春,等.杞菊地黄丸联合波依定对高血压患者血浆 AngⅡ、ET及 CGRP水平的影响[J].中医药信息,2009, 26(4)∶53-54.

[13] 张钰聪,刘洪军,孟琛,等.北京城乡老年人高血压与抑郁的关系[J].中华老年心脑血管病杂志,2006,8(8)∶520-523.

[14] 张帆,胡大一,杨进刚,等.高血压合并焦虑、抑郁的发病率和相关危险因素分析[J].首都医科大学学报,2005,26(2)∶140-142.

[15] Meng L,Chen D,Yang Y,et al.Depression increases the risk of hypertension incidence∶a meta-analysis of prospective cohort studies[J]. J Hypertens,2012,30(5)∶842-851.

[16] Kuo PL,Pu C.The contribution of depression to mortality among elderly with self-reported hypertension∶analysis using a national representative longitudinal survey[J].J Hypertens,2011,29(11)∶2084-2090.

[17] Meng L,Chen D,Yang Y,et al.Depression increases the risk of hypertension incidence∶a meta-analysis of prospective cohort studies[J]. J Hypertens,2012,30(5)∶842-851.

[18] Eze-Nliam CM,Thombs BD,Lima BB,et al.The association of depression with adherence to antihypertensive medications∶a systematic review[J].J Hypertens,2010,28(9)∶1785.

[19] Häfner S,Baumert J,Emeny RT,et al.Hypertension and depressed symptomatology∶A cluster related to the activation of the renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) Findings from population based KORA F4 study[J].Psychoneuroendocrinology,2013,38(10)∶2065-2074.

[20] 马丽娜,冯明,李耘,等.抗抑郁治疗对老年高血压合并抑郁患者血压和生命质量的影响[J].中华临床医师杂志(电子版),2012, 6(20)∶113-117.

[21] Ahmed A H,Calvird M,Gordon R D,et al.Effects of two selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants,sertraline and escitalopram, on aldosterone/renin ratio in normotensive depressed male patients[J]. J Clin Endocrinol Metab,2011,96(4)∶1039-1045.

1广东省深圳市龙岗区第五人民医院，广东深圳 518111

2广东省深圳市龙岗区中医院，广东深圳 518000

深圳市龙岗区科技计划医疗卫生（扶持类）项目（编号：YLWS20150515093519062）

曾文（1981.10-），本科学历。研究方向：药学。E-mail：2693660969@qq.com