美国、欧盟与我国医疗器械不良事件监测体系比较研究

——黄晓玲 陈英耀 何露洋 刘 静 王弓茹 孙 辉

美国、欧盟与我国医疗器械不良事件监测体系比较研究

——黄晓玲 陈英耀*何露洋 刘 静 王弓茹 孙 辉

医疗器械不良事件监测是医疗器械安全监管的重要组成部分，也是确保医疗器械安全的重要手段。各国医疗器械不良事件监测体系均不相同，就美国、欧盟与我国的医疗器械不良事件的报告来源、报告时间、 不良事件数据库以及不良事件的反馈及控制等方面进行梳理和比较，探索我国医疗器械不良事件监测体系的改进策略，包括信息系统、上报机构、召回监管等。

医疗器械；不良事件；监测体系

First-author's address Key Laboratory of Health Technology Assessment, Ministry of Health, School of Public Health, Fudan University, Shanghai, 200032, China

医疗器械直接作用于人体，因而具有一定风险。在使用过程中，由于使用范围广、使用时间长等原因，可能存在诸多安全隐患，对患者或使用者造成伤害，甚至引起死亡。医疗器械不良事件是指获准上市的、质量合格的医疗器械在正常使用情况下，发生的或者可能发生的与医疗器械预期使用效果无关的有害事件。医疗器械不良事件监测是指对医疗器械不良事件的发现、报告、评价和控制的过程[1]。完善医疗器械不良事件报告和反馈体系，加强医疗器械不良事件监测是医疗器械上市后安全监管体系中的一个重要环节[1]。

本研究对美国、欧盟与我国医疗器械不良事件监测体系进行比较，以期对我国医疗器械不良事件监测体系的完善提出借鉴。

1 监测体系比较

1.1 美国

1.1.1 监管法令及不良事件监测机构 美国是最早对医疗器械进行管理的国 家。1976年，《食品药品和化妆品法案》首次对医疗器械上市后进行管理。1990年，国会通过《安全医疗器械法》。1992年，《医疗器械安全法令修正案》颁布。1997年，《食品和药品管理现代化法案》颁布。2002年，《医疗器械使用费和现代化法案》对医疗器械上市后的安全性监管进一步完善。美国医疗器械上市后的风险管理工作主要由 FDA 下属机构器械和放射健康中心(CDRH)负责。CDRH结合FDA医疗器械风险管理过程模式要求，通过制定并实施上市前审批和上市后监测计划，使医疗器械从设计、上市使用到更新换代，组成了一个维护公众健康安全的统一体[2]。1.1.2 不良事件报告来源 FDA 通过强制和自愿报告系统来监测不良事件。 1993 年的 MedWatch 项目针对使用者建立了一个不良事件自愿上报机制。1984 年，FDA 开始执行不良事件强制报告。产品通过上市批准后，生产商是产品质量控制体系的负责主体，由生产制造商向 FDA 提交产品不良事件报告，提供相应临床信息、病患统计数据等。在美国，大部分医疗器械不良事件报告均由制造商提供，医疗器械使用者或临床医生并无强制性规定提交不良事件报告[3]。

图1 医疗器械上市后监管体系示意图

1.1.3 不良事件上报时限要求 FDA 要求使用者(医院、手术中心、护理中心等)在发生因医疗器械导致的死亡和重大伤害的 10 个工作日内上报给 FDA 及制造商。制造商或进口商需要在获悉不良事件发生的 30 个工作日上报 FDA；若该不良事件有进一步扩大成为影响公共健康的风险而需要对其采取进一步弥补措施时，制造商及进口商需要在5 个工作日内上报至 FDA[4]。

1.1.4 不良事件数据库 自1995年起，医疗器械不良事件报告通过MAUDE来收集。自2014年起，FDA启用eMDR系统上报医疗不良事件报告。该数据库信息可通过公开渠道获得。

1.1.5 不良事件报告分析评价 2012 年以来，FDA 通过已有资源，进一步加强医疗器械上市后监管体系的完善，通过建立医疗器械唯一识别码系统，与电子健康信息系统及注册系统对接，开发使用证据生成、合成及评估的新方法，使用智 能化不良事件报告及分析系统[5-6]，见图1。1.1.6 不良事件反馈及控制 一旦存在潜在医疗器械安全问题，FDA即进行风险交流，告知病患及临床医生。除 FDA，生产制造商以及医疗器械销售商也会对因实际病患伤害发布安全警示[3]。召回则由生产制造商主动发起或应 FDA要求进行强制召回，由制造商负责整个召回过程。任何安全性警告或者召回信息均可通过公开渠道获得[3]。

1.2 欧盟

1.2.1 监管法令及不良事件监测机构 欧盟从1988年开始统一医疗器械管理问题，1993年开始实施《有源植入医疗器械指令》；1995 年颁布《欧洲医疗器械指令》(MDD), 这是目前欧盟影响最大的医疗器械法规；1998年颁布《体外诊断医疗器械指令》。3个医疗器械指令虽然颁布时间不同，但相互关联，都制定了医疗器械上市后的安全监管体制。第三方通告机构作为医疗机构的审批主体，依据指令进行医疗器械上市审批，各成员国主管当局(Competent Authorities，EA)负责监管第三方通告机构以及对上市后安全管理负有主要管理责任。欧盟在《体外诊断医疗器械指令》中提出了警戒系统(Vigilance System)概念，以法规形式要求建立一个由企业、主管当局、公告机构、使用人员以及其他相关人员共同参与的系统，通过对不良事件 的报告和对所有报告事件进行评估并发布相关信息的手段达到保护患者及使用者、相关人员的目的。

1.2.2 不良事件报告来源 生产制造商必须就存在瑕疵，可能导致死亡或对健康有伤害的医疗器械，以及存在不清晰标志可能导致死亡或伤害的医疗器械向发生地所在成员国主管当局进行报告，调查事故原因并进行分析，填写相应表格提 交给主管当局[7]。1.2.3 不良事件上报时限要求 有重大健康威胁的不良事件，必须在两天内上报；死亡或者未预期重大事件，需在10天内上报；其它不良事件，需要在 30 天内上报。当然，所有不良事件均被建议立即上报[4]。1.2.4 不良事件数据库 根据欧盟指令，主管当局应有集中的系统来向制造商以及器械使用者和供应者收集不良事件。主管当局将不良事件以及召回数据提交至欧盟医疗器械数据库(EUDAMED), 该数据库由欧盟进行日常维护，从成员国获取数据来改善医疗器械上市后的管理机制。EUDAMED 是一个非公开数据数据库， 1998 年开始成立并使用，但直到 2010 年才开始对成员国采取强制性的不良事 件提交措施。一些成员国主管当局则维护一些独立的医疗器械公开数据库，如英 国 MHRA 提供公开的不良事件及召回信息库[3]。 1.2.5 不良事件报告分析评价 主管当局对来自于生产制造商以及使用者的不良事件报告进行分析评估后确定是否启用保护条款。欧盟自2010年才强制性要求成员国主管机构通过 EUDAMED 提交不良事件数据，目前该系统还不能就分析及决策发挥足够的效用。欧盟也正在尝试使用 UDI 系统并与EUDAMED对接，便于各成员国主管当局之间的沟通以及对第三方通告机构进行监管[3]。1.2.6 不良事件反馈及控制 根据欧盟指令，主管当局向欧盟委员会报告不良事故原因及处理措施。欧盟委员会则应尽快听取被处理方意见；若认为处理适当，立即通知各成员国；如处理不当，通知处理决定国和受处理者；如认为是标准问题，提交标准和技术法规委员会处理。同时，主管当局协同医疗器械召回的制造商制定相应召回计划以及监控整个过程[7]。

1.3 我国

1.3.1 监管法令及不良事件监测机构 国务院于2000年颁布《医疗器械管理条例》，可以将之视为我国对医疗器械进行管理的开始。其后，于2014年颁布并修订《医疗器械管理条例》。2010年，原卫生部颁布《医疗器械临床使用安全管理规范(试行)》。2008 年，食药监发布《关于印发医疗器械不良事件监测和再评价管理办法(试行)的通知》，2011年又发布《医疗器械召回管理办法》，同年发布《医疗器械不良事件监测工作指南》，2015年颁布《医疗器械使用质量监督管理办法》。《医疗器械管理条例》从医疗器械的注册备案管理，生产，经营与使用，监督检查建立起一个确保医疗器械使用安全的统一体。可以看出，我国对于医疗器械上市后监督管理以及临床使用安全越来越重视。目前，我国的医疗器械上市后监管在国家层面主要由卫生计生委以及食品药品监督管理局(CFDA)共同管理。我国的医疗器械上市后监管体系为地区管理及逐级汇总相结合的模式[4]。1.3.2 不良事件报告来源 生产制造商、医疗器械供应商以及医疗器械使用者均需向当地不良事件监测机构上报医疗器械死亡以及伤害相关事件。国家不良事件监测中心负责各省及地区的不良事件数据的收集、汇总以及分析；各地市食品药品管理部门作为不良事件发生后的第一级响应机构，并最终汇总至国家卫生管理部门及食品药品管理部门[3]。各地区食品药品监督管理部门均设有医疗器械不良事件监测机构以快速应对不良事件的发生和信息的收集。国家医疗器械不良事件中心则针对不同地区予以协调以及提供一个更为标准化的平台。我国独特的地 区化结构使得省级食品药品管理部门有较高的自主权，也使得各地区在医疗器械 上市后监管体系上各有不同。如在上海有超过100 家医院使用类似于UDI识别码来追溯高值耗材以降低使用风险[4]。1.3.3 不良事件上报时限要求 医疗器械制造商、供应商以及使用者必须将发生死亡的不良事件在事故发生 5 天内上报至当地不良事件监测中心；伤害性的 不良事件则需要在 15 天内上报。地区性监测机构需要将致死性不良事件上报至 国家不良事件监测中心，并最终上报至卫生计生委以及食品药品监督管理局；伤 害性的不良事件则仅需要按季度上报至卫生计生委以及食品药品监督管理局。医 疗器械制造商、供应商以及使用者可以直接上报至国家级不良事件监测中心，但 仍需向当地监测机构进行报备[3]。 二类及三类医疗器械制造商必须在每年 1 月底之前向当地不良事件监测中心提交前一年度不良事件汇总报告；区域性不良事件监测中心在每年3月底之前将不良事件汇总报告上交至卫生计生委以及食品药品监督管理局[5]。

1.3.4 不良事件数据库 自 2010 年开始，CFDA 正式启用医疗器械不良事件监测系统进行不良事件上报及跟踪，上报主体可以为医疗器械制造商、供应商、个体以及各不良事件监测机构。该数据库不对外公开。

1.3.5 不良事件报告分析评价 各级监测机构的评价人员负责对每例报告进行阅读和分析评价，无论从个例报告还是多份报告中发现潜在的安全性问题，都要开展一系列工作，包括补充资料和召开专家咨询会等[8]。CFDA 负责对不良事 件的数据进行收集整理以及分析。和其它国家类似，分析包括对单个不良事件的 分析以及根据数据库信息进行的回顾性分析以及对于不良事件频率、原因以及趋势的分析。CFDA 在公开网络上发布年度不良事件监测分析报告。

1.3.6 不良事件反馈及控制 与美国相似，我国也建立了上市后风险管理和交流机制，主要包括风险交流和强制性措施。风险交流主要通过公共渠道如网站、新闻广播、报纸、网络以及医疗器械召回信息等公布医疗器械不良事件。同时，也通过警示、召回等强制性措施来解决与 CFDA 法规相违背的、涉及公众健康的 问题。召回由制造商发起并定期向当地机构更新进展，并在召回完成后提交总结报告。

2 中外医疗器械不良事件监测特点

三种不良事件监测体系各有特点而无最优模式。对于获取不良事件监测数据及研究报告，美国最为透明，可以从公共渠道获悉相应不良事件监测数据及各类研究报告；欧盟及我国的数据获取性相对较弱。

对于不良事件的监测及监管主体，美国为FDA 以及其下属 CRDH，管理最为集中，各州对制造商几乎无权叠加更多监管要求；欧盟指令则设定了相对宽泛的标准，将责任交由各成员国主管机构，监管及沟通均相对松散；我国则介于两者之间，拥有集中的管理系统以确保足够的监管，同时又给各省相对的权利进行自主管理。这种模式使得省级监测机构可以作为第一级机构快速对不良事件响应又可使国家机构获取全国性不良事件数据，便于政策的调整。

3 思考

虽然我国已经建立了医疗器械不良事件监测及上市后监管体系，但和美国相对成熟的上市后监测框架进行比较，我国在整体框架建设方面还有不足之处。

3.1 全国性的可追溯的医疗器械信息系统不健全

美国自2012年开始积极建立单一设备识别码系统(UDI)，并且正在建立全国性的 UDI 数据库以及医疗器械上市后监管系统，通过标准化、高质量的电子化医疗数据来实现对医疗仪器的更准确、系统化的评估，并且通过对数据源的使用，以近乎实时的速度发现潜在风险，降低上市后监管的负担和成本。目前我国也在尝试建立高值耗材的追溯系统，但还未能够有效建立起全国范围内的数据库。同时， 针对二、三类的有源设备，也缺乏全国性可监测的系统。尤其对于大型医疗设备的管理，目前通过配置证制度进行采购管理，但缺乏一个全国性的统一数据库，因而对于不同类型、不同品牌的大型设备上市后的安全使用评估还非常缺乏。

3.2 不良事件报告上报存在失衡

根据 CFDA 2015 年度国家医疗器械不良事件监测报告, 在全国上报的可疑医疗器械不良事件报告中，使用单位上报 259 219 份，占总 报告数的 80.6%；生产企业上报 5 352 份，占总报告数的 1.7%；经营企业上报 56 315 份，占总报告数的 17.5%；还有 364 份报告来自于个人，占总 报告数的 0.1%。由此可见，不良事件上报依然高度依赖于使用单位。在美国，不良事件的上报通常不由医疗服务提供者上报，大部分来自于制造商及其经营单位。这说明我国针对制造商以及其经营单位的安全质量管理还有待提高。

3.3 召回监管存在困难

根据美国 GAO2011 年发布的 FDA 上市前评估和上市后行为显示，美国 FDA 在高风险医疗器械召回和评估召回有效性上存在一定缺陷。由于缺乏一个可追溯的医疗器械信息系统，同样问题在我国也存在。在实际操作中以医疗器械生产商或使用者主动申报，事中监督的召回模式作为主要途径，缺乏明确的标准或持续性的评估制造商是否采取的足够的措施以及是否已经全数召回问题器械等。

4 总结

不同的不良事件监测体系均有不足。新技术在长期的临床使用观察中，均会暴露出系统中的不足。对于医疗器械上市后安全监管的改进需求也促使各国研究使用统一的 UDI 识别码，并将之贯穿在上市医疗器械的生命周期内，通过对大量的持续的对安全性、有效性的评估来弥补现有的被动式不良事件监测方式的不足。虽然新的改进方案还在研究过程中，但上市后监管系统不断发挥着积极的作用，在协同政策制定者、器械制造商、临床医生、病患发挥着重要的功能。不断完善的上市后安全监管体系，将帮助病患在使用先进的医疗器械时能够最大限度地避免医疗器械可能带来的不安全。

[1] 张素敏，曹立亚，曾 光.世界各国医疗器械不良事件监测现状比较[J].中国医疗器械信息，2005，11(6)：52-56.

[2] 姚 瑶，张素敏.确保上市医疗器械的安全性 器械和放射健康中心(CDRH)医疗器械上市后安全性监测计划(一)[J].药物警戒，2008，5(1)：8-11.

[3] Daniel B. Kramer, Yongtian T. Tan, Chiaki Sato, Aaron S. Kesselheim. Postmarket Surveillance of Medical Devices: A Comparison of Strategies in the US, EU, Japan, and China[J].PLOS Medicine,2013,10(9): 1-2.http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001519

[4] Daniel B. Kramer, Ensuring Medical Device Effectiveness and Safety: A Cross -National Comparison of Approaches to Regulation, Food Drug Law [J].2014，69(1): 1-23.

[5] U.S. Food And Drug Administration. Strengthening Our National System For Medical Device Postmarket Surveillance[R].http://101.96.10.74/www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/Safety/CDRHPostmarketSurveillance/UCM348845.pdf,2013(4)

[6] U.S. Food And Drug Administration. Strengthening Our National System For Medical Device Postmarket Surveillance[R].http://101.96.10.42/www.fda.gov/dow-nloads/AboutFDA/CentersOffices/Off-iceof Medical Productsand Tobacco /CDRH/CDRHReports/UCM301924.pdf，2012(9) .

[7] Daniel B. Kramer, M.D., Shuai Xu, M.Sc., and Aaron S. Kesselheim, M.D., J.D., M.P.H.，Regulation of Medical Devices in the United States and European Union[J].The New England Journal of medicine，2012(3)：848-855.

[8] 张素敏，张 亮.我国医疗器械上市后安全性监测工作概述[J].现代仪器，2011，17(6)：4-6.

Comparative Study on Monitoring System of Medical Device Adverse Events in America, European Union and China

HUANG Xiaoling,CHEN Yingyao,HE Luyang,et al.//Chinese Health Quality Management，2017,24(2):90-93

Medical device adverse events monitoring is an important part of safety supervision of post-marketing medical devices. It is also one of the important means to ensure safety and effectiveness of medical devices. National medical device adverse event monitoring system is different. In the United States, the European Union and China, medical device adverse events reporting sources, reporting time, adverse events database and adverse events feedback and control and other aspects were combed and compared, which aimed to explore improvements on China's medical device adverse events monitoring system, including information system, reporting agencies, recall regulation, etc.

Medical Instrument; Adverse Event; Monitoring System

10.13912/j.cnki.chqm.2017.24.2.27

2016-09-18

陈英耀：复旦大学公共卫生学院副院长，国家卫生计生委卫生技术评估重点实验室主任

E-mail：fengqimingyx@sina.com

责任编辑：吴小红

黄晓玲 陈英耀*何露洋 刘 静 王弓茹 孙 辉 通信作者：陈英耀

复旦大学公共卫生学院/国家卫生计生委卫生技术评估重点实验室 上海 200032