表观遗传学技术发展与市场发展分析

李祯祺，王玥，施慧琳，于建荣

中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031

表观遗传学技术发展与市场发展分析

李祯祺，王玥，施慧琳，于建荣

中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031

近年来，表观遗传学机制在肿瘤的形成和治疗、干细胞分化等诸多领域扮演着越来越重要的角色，逐渐成为全球的研究热点。基于表观遗传学机制研究的生物医药技术与产品研发已经进入到崭新的发展时期，极具市场潜力。结合表观遗传学市场2014～2015年的数据，分别对该领域的技术发展方向、市场规模、产品类型、市场分布进行概述，主要剖析了表观遗传学市场的药物研发现状，并进行相关的趋势分析与研究判断。

表观遗传学；市场；产业；癌症；表观遗传学药物

1 表观遗传学及其发展背景

1942年，Conrad H. Waddington就依据胚胎学的渐成说（epigenesist）和遗传学（genetics）创建了表观遗传学（epigenetics）一词，用于描述胚胎发育过程中基因及其产物的“临时性”作用所能呈现出的生物性状或表型，以及基于这些性状而最终发育为成熟生物个体的一个生物学分支[1]。1958年，Nanney用表观遗传来描述不依赖于DNA序列的细胞遗传[2]。直至2008年，表观遗传学的定义在冷泉港会议才得以基本统一，是指DNA序列未发生改变的染色质变化所引起的稳定遗传表型[3]。

目前，表观遗传学承载了更多分子生物学层面的含义，成为一个崭新的现代分子生物学分支学科。该方向主要研究生物个体在保持细胞内DNA完整的情况下，通过包括DNA的化学修饰、组蛋白翻译后修饰及非编码RNA调控等途径，依靠改变染色质结构来塑造“环境-基因互作”所要求的基因表达模式[4]。

表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA等（图1），主要在转录水平调控基因在时间和空间的特异性表达。表观遗传学可参与肿瘤的发生发展、同卵双胞胎表型差异、代谢疾病的发生以及细胞生长和凋亡等多个生命过程，这些生命过程的动态性提示表观遗传调控的可逆性[5]。

由于表观遗传学的出现对生物医药与人口健康领域产生了强有力的推动作用，因此各国近年来颁布的生命科学规划里均将表观遗传学作为重点发展领域之一，不断对该学科进行布局与投入。继欧洲开展了“表观基因组学计划”和“基因组的表观遗传可塑性计划”之后，美国国家卫生研究院（NIH）于2008年将一项资助总额达1.9亿美元、耗时5年的表观遗传学项目纳入“NIH路线图计划”之中；2010年1月，来自加拿大、意大利、日本、韩国、美国、法国、英国、澳大利亚等国家的顶级生物学家成立了国际人类表观遗传学合作组织（IHEC）；日本与德国也先后启动了“疾病表观基因组计划”和“德国人类表观遗传学研究计划”。

图1 表观遗传学研究的主要研究方向及其占比

2 表观遗传学技术的发展

在多项国家政策与规划的资助下，研究人员在表观遗传学领域取得了诸多重大进展，主要集中在甲基化作用及其图谱研究、非编码RNA的调控研究、表观遗传学与疾病机制研究、表观遗传学药物靶点研究等方面。国际著名学术期刊《科学》与《自然》分别于2010年[6]和2013年[7]进行了表观遗传学专题介绍与讨论，体现了业界对表观遗传学的关注与重视。

随着测序技术的不断发展，该类型的检测手段在表观遗传学领域得到了广泛应用。目前表观遗传研究检测比较流行的技术主要包括亚硫酸氢钠测序法、染色质免疫沉淀测序技术、开放染色质测定、3D染色质捕获分析等。不仅如此，2016年6月27日发表在《自然》子刊的4篇文章还证实了DNA甲基化检测可广泛应用于临床[8-9]，表观遗传学对具有广泛异质性疾病临床诊断的可行性[10-11]。简而言之，表观遗传学检测技术的应用将进一步推动精准医疗的进程，具有非常广阔的市场前景。

在过去的数十年中，聚焦于DNA甲基化修饰、组蛋白翻译后修饰过程中催化剂展开的抑制剂筛查的表观遗传医药技术研发取得了巨大进展。此外，基于表观遗传作用机制的RNA干扰技术同样日臻完善，并已应用于许多癌症的干预与治疗当中。近年来，随着去甲基化药物阿扎胞苷在临床上的成功应用，人们越发认识到表观遗传信息的异常变化在癌症与其他疾病进程中的关键作用。目前，表观遗传医药技术从聚焦肿瘤和癌症的干预及治疗药物的研发，逐步扩展到针对包括心脑血管、糖尿病、神经退行性疾病等诸多疾病的干预和治疗。

临床试验注册数量在一定程度上可以体现医药技术的发展水平。截至2016年12月底，全球以表观遗传学作为关键词在ClinicalTrials注册的临床试验数量共计335项。该领域首个临床试验始于2003年。2003～2008年，临床试验的数量有所波动，技术发展相对缓慢。随着人们对表观遗传学关注度的不断提升，相关技术手段日趋完善，临床试验注册数量呈现持续上升态势，并于2016年达到峰值（图2）。

从临床试验注册数量的全球分布情况来看，美国（127项）和欧洲（124项）在该研究领域处于领先地位，中国（24项）和加拿大（18项）位于第二梯队，其他国家和地区相对滞后。

3 表观遗传学市场概述

表观遗传学不仅颠覆了传统遗传变异的观念，而且在医学健康方面具有重大的科研和产业价值，尤其在疾病的表观遗传机制研究与临床疗法创新、表观遗传位点与药物靶点设计等方面发挥了巨大作用，颇具市场应用前景。根据美国市场调查与咨询公司MarketsandMarkets发布的表观遗传学市场预测报告[12]和Grand View Research公司发布的表观遗传学市场分析报告[13]，综合近两年的数据，对该领域的市场规模、技术产品、应用领域、市场分布等方面展开概述。

3.1 市场的快速发展与驱动因素

图2 表观遗传学临床试验注册数量的年度发展趋势

目前，全球表观遗传学市场有望从2015年的4.70亿美元增长到2020年的8.90亿美元，复合年均增长率达13.6%。未来五年，全球的表观遗传学市场有望快速增长。

癌症发病率的上升与相关科研活动的持续增加是推动该市场发展的主要动力。除此之外，领域资助的稳步增长和肿瘤相关应用的逐步增加，以及科研机构与生物技术/制药公司之间的频繁合作，驱动着表观遗传学市场蓬勃发展。引入先进技术以及对药品研发的投入增加是推动表观遗传学市场发展的辅助因素。

此外，生物制药公司频频与诊断/制药公司合作开展基于新型生物标志物的诊疗研究，这种战略在未来几年中渗透率将会更高。诊疗领域主要集中在DNA甲基化和组蛋白修饰的检测，如德国分子诊断公司Epigenomics的 Epi ProColon 1.0、Quest Diagnostics公司的ColoVantage及Abbott公司的Real Time mS9。这些技术的潜在优势在于能够检测肿瘤及脱落在体液中的DNA，并且在检测表观遗传变化的同时还可以对未甲基化的DNA进行量化。

3.2 主要技术产品

表观遗传学主要对DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化、非编码RNA、小RNA修饰及染色质结构等方面进行分析。其中，DNA甲基化是最常用的技术，2014年的市场规模已经达到18.5亿美元，还有很大的上升空间。与此同时，DNA甲基化生物标志物在个性化药物的开发领域具有很大潜力，通过利用先进的技术手段，可以快速准确地分析甲基化和组蛋白修饰情况。目前，MDxHealth的甲基化特异性PCR法（MSP技术）已经能够在1万个细胞中准确检测到单个癌细胞。

试剂、试剂盒、仪器、酶及后续服务是表观遗传学市场的主要产品（图3），具体来说，试剂主要包括抗体、缓冲液、组蛋白、磁珠、引物等；试剂盒主要包括亚硫酸氢盐转化试剂盒、ChIP-Seq试剂盒、RNA测序试剂盒、全基因组测序试剂盒、5-hmC和5-mC分析试剂盒及其他试剂盒；仪器主要包括质谱仪、新一代测序仪、qPCR仪器、超声处理仪等；酶主要包括DNA修饰酶、蛋白修饰酶和RNA修饰酶。

2014年，试剂收入占据了表观遗传学市场份额的30%，主要基于各种各样的DNA甲基化、组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化的反应试剂的应用。然而，随着学术研究的不断深入及实验室对表观遗传学的关注增加，试剂盒的市场收入有望以最快的速度增长，复合年均增长率预计为19%。与预期结果相一致的是，试剂盒在2015年就占据了表观遗传学市场的最大份额，并有望于今后几年继续引领市场。目前，英国的Abcam公司已经开发了可检测多种修饰组蛋白的试剂盒。

3.3 主要应用领域

表观遗传学产品主要应用在发育生物学、药物研发、肿瘤学等研究领域，还被用来研究全基因组的调控机制和一些代谢疾病或遗传疾病。2015年，肿瘤学应用占据了表观遗传学市场的最大份额。不过，药物开发有望在未来几年以更快的速度迅猛增长。

图3 表观遗传学市场的主要产品分布

在过去的几年里，一些基于改变癌症表观遗传机制的药物已经获批用于临床治疗。相较而言，虽然针对心脑血管、神经退行性疾病的表观遗传药物研究起步稍晚，但发展势头强劲。2014年，实体肿瘤占据了表观遗传学应用领域中的最大市场份额。将传统癌症疗法与甲基转移酶抑制剂相结合，对实体肿瘤的治疗有巨大的潜力。不仅如此，在未来几年里，表观遗传学在液体肿瘤中的应用也会更为深入，并将以20%的复合年均增长率上升。炎症性疾病、代谢疾病、传染性疾病和心血管疾病等非肿瘤疾病是表观遗传学另一大应用领域。随着小RNA修饰技术在心血管疾病诊疗中的发展，心血管疾病相关应用有望在未来几年中以最快速度增长（图4）。

3.4 全球市场分布与主要供应商

表观遗传学市场从地理区域上可划分为北美、欧洲、亚洲及其他地区。2015年，北美占据了全球表观遗传学市场的最大份额。紧跟其后的是欧洲市场。由于监管环境的不同以及糖尿病、癌症、心血管等疾病发病率的增加，亚太地区是潜力最大的市场，将会以最快的速度增长。印度、中国、墨西哥、巴西和南非在过去几年中经济迅速发展，有望为表观遗传学市场的发展提供经济基础。此外，美国和欧洲不仅占据了全球市场的较大份额，全球表观遗传学市场的主要供应商同样以来自欧美的制药/生物技术公司或跨国集团为主。

表观遗传学引发了各类癌症和慢性自身免疫疾病的新型治疗药物研发，吸引了诸多制药公司与生物技术公司的关注。2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了礼来公司的ramucirumab与Folf ri结合用于治疗转移性结直肠癌[14]，同时诺华的脱乙酰基酶抑制剂Farydak也在2015年获美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤[15]。2016年3月，谷歌风投联合其他几家投资机构将2100万美元投给了Cambridge Epigenetix（CEGX）公司用于表观遗传学测序技术开发[16]。2016年5月，美国Epizyme公司的表观遗传药物、组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂Tazemetostat的试验用新药（IND）申请被美国FDA受理[17]，开始了BAP1缺失间皮瘤的临床开发。

图4 表观遗传学主要应用领域分布

3.5 表观遗传学市场的潜在增长点——药物研发

从上文的数据分析和商业动态趋势可以发现，继基因组测序走上商业化道路后，表观遗传学也有望成为资本竞相追逐的一个科技发展方向。由于应对人口健康问题的迫切需求和现实挑战，该领域聚焦疾病（尤其是重大疾病）的表观遗传机制和生物标志物的发现研究，从而带动了相关药物的研发。

通过DNA甲基化相关的研究发现，这种DNA层面的修饰与许多疾病相关，其药物研发热点主要是DNA甲基转移酶和靶向诱导DNA甲基化，上市药物主要包括地西他滨、阿扎胞苷等。组蛋白的N-末端氨基酸残基也可以发生甲基化等共价修饰，而目前乙酰化修饰相关研究更为突出，这也是导致组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂在表观遗传抑制剂研究中最为火热的原因。国外公司研发了伏立诺他、罗米地辛和帕比司他等HDAC抑制剂。值得一提的是，深圳微芯生物科技有限责任公司自主研发的西达本胺是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂，也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。除此之外，非编码RNA的调控也是表观遗传药物的重要组成部分。比较热门的研发药物种类包括RNAi药物、反义核酸（ASO）药物和miRNA药物，新兴的研发药物方向以lncRNA和circRNA等为主要代表。

为了进一步分析表观遗传药物的市场潜力，以组蛋白相关酶靶点为例，利用科睿唯安（Clarivate Analytics，原汤森路透知识产权与科技事业部）的Cortellis数据库，通过检索发现脱乙酰基酶与脱甲基酶相关的药物共计636种。其中不仅包含临床（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ）期和上市的药物，还包括尚在探索阶段、已经中断研究及没有研发报道等类型的药物。这些药物主要面向癌症、血液病等疾病（图5）。这再次表明人们对表观遗传机制在癌症发生发展中的作用研究最为深入。除了癌症，表观遗传因子也参与炎症、自身免疫疾病、代谢性疾病及血液病的发生。

与2015年数据相比，预计到2021年，市场销售额＜1亿美元、介于1亿～2.5亿美元和介于5亿～10亿美元的脱乙酰基酶与脱甲基酶相关药物数量分别会有所减少，而市场销售额介于2.5亿～5亿美元和≥10亿美元的相关药物数量会有所增加（图6）。

以上事实也说明了生物医药领域即将产生新的增长点，诸多公司对表观遗传药物靶点也会更加关注。例如，Abbott公司和Epizyme公司合作开发一种治疗白血病的药物[18]，主要成分是EPZ-5676，这是首个进入临床开发阶段的组蛋白甲基转移酶抑制剂。在协议中，Epizyme公司着力开发治疗混合谱系白血病（MLL）的表观遗传学药物，同时Abbott公司开发一种能够检测MLL基因突变的荧光原位杂交（FISH）检验方法，这种方法将有助于Epizyme公司更好地将新药匹配至适合的病人。

总之，表观遗传学与各种疾病的相关性受到日益关注。近年来有许多制药公司与生物技术公司着力设计参与表观遗传相关作用途径的治疗药物，基础研究和临床研究也正在蓬勃发展。更值得重视的是，由于表观遗传的相关作用在不同族群之间所造成的影响不尽相同，因此单一药物未必能在所有族群或患者发挥相同疗效，“量体裁衣”式的个体化与精准化治疗将会非常重要。

图5 脱乙酰基酶与脱甲基酶相关药物主治疾病TOP10

图6 位于不同市场销售额区间的脱乙酰基酶与脱甲基酶相关药物数量预测

4 前景展望

自从表观遗传学提出以来，人们对其内容和机制以及与疾病的关系有了一定的了解。近年来，该领域层出不穷的进展加深了人们对表观遗传的理解与认识，并引起了人们的重视。表观遗传学以不同于基因学的视角，被广泛应用于癌症治疗、胚胎检查、药物研发等领域，成为生命科学研究的焦点之一，弥补了经典遗传学的不足，为人类疾病的治疗提供了新的研究方向。

就当前趋势来看，基于表观遗传修饰机制的药物和治疗技术仍普遍存在副作用大、特异性低等问题。但随着该领域研究的日益深入，基于表观遗传学的疾病诊疗与药物研发将取得突破性进展。

参考文献

［1］ 潘学峰. 基因疾病的分子生物学[M]. 北京：化学工业出版社，2014.

［2］ NANNEY D L. Epigenetic control systems[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，1958，44（7）：712-717.

［3］ BERGER S L，KOUZARIDES T，SHIEKHATTAR R，et al. An operational def nition of epigenetics[J]. Genes & Development，2009，23（7）：781-783.

［4］ 姜楠，潘学峰. 表观遗传学及现代表观遗传生物医药技术的发展[J]. 生物技术通报，2015，31（4）：105-119.

［5］ 徐鹏，于文强. 表观遗传信息的跨代传递[J]. 科学通报，2016，61（32）：3405-3412.

［6］ American Association for the Advancement of Science. Special Online Collection：Epigenetics[EB/OL]. （2010-10-29）[2017-03-03]. http：//www.sciencemag.org/site/special/epigenetics/.

［7］ ECCLESTON A，CESARI F，SKIPPER M. Transcription and epigenetics[J]. Nature，2013，502（7472）：461.

［8］ CONSORTIUM T B. Quantitative comparison of DNA methylation assays for biomarker development and clinical applications[J]. Nature Biotechnology，2016，34（7）：726-737.

［9］ LIBERTINI E，HEATH S C，HAMOUDI R A，et al. Saturation analysis for whole-genome bisulf te sequencing data[J]. Nature Biotechnology，2016，34（7）：691-693.

［10］ LIBERTINI E，HEATH S C，HAMOUDI R A，et al. Information recovery from low coverage whole-genome bisulf te sequencing[J]. Nature Communications，2016，7：11306-11313.

［11］ RENDEIRO A F，SCHMIDL C，STREFFORD J C，et al. Chromatin accessibility maps of chronic lymphocytic leukaemia identify subtype-specif c epigenome signatures and transcription regulatory networks[J]. Nature Communications，2016，7：11938.

［12］ MarketsandMarkets，Inc. Epigenetics market by product（modifying enzymes，DNA polymerase，acetylase，methyltransferase，instruments & consumables，kit，bisulphite conversion kit，reagents），by research area（developmental biology，oncology）-global forecast to 2020[EB/OL]. （2016-02）[2017-03-03]. http：//www.grandviewresearch.com/industry-analysis/epigenetics-market.

［13］ Grand View Research，Inc. Epigenetics drugs and diagnostic technologies market size，application analysis，regional outlook，competitive strategies and forecasts，2015 to 2022 [EB/OL].（2016-07）[2017-03-03]. http：//www.grandviewresearch.com/industry-analysis/epigenetics-drugs-and-diagnostic-technologies-market.

［14］ U.S. Food and Drug Administration. Ramucirumab mCRC[EB/OL].（2015-04-24）[2017-03-03]. https：//www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm444496.htm.

［15］ U.S. Food and Drug Administration. FDA approves Farydak for treatment of multiple myeloma[EB/OL].（2015-02-23）[2017-03-03]. https：//www.fda. gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm435296.htm.

［16］ WILLIAMS H. Google leads $21m series B round in Cambridge Epigenetix[EB/OL]. （2016-03-18）[2017-03-03]. http：//startups.co.uk/google-leads-21m-series-b-round-in-cambridge-epigenetix/.

［17］ Business Wire，Inc. Epizyme announces FDA acceptance of investigational new drug application for tazemetostat in mesothelioma [EB/OL].（2016-05-04） [2017-03-03]. http://www.businesswire.com/news/home/20160504005517/en/Epizyme-Announces-FDA-Acceptance-Investigational-Drug-Application.

［18］ PR Newswire，Inc. Epizyme initiates pediatric MLL-r proof-of-concept study for EPZ-5676[EB/OL].（2014-05-07）[2017-03-03]. http://www.prnewswire.com/news-releases/epizyme-initiates-pediatric-mll-r-proof-of-concept-study-for-epz-5676-258266791.html.

Analysis of epigenetic technologies market development

LI Zhenqi，WANG Yue，SHI Huilin，YU Jianrong
Shanghai Information Center for Life Sciences, CAS, Shanghai 200031, China

In recent years, epigenetic mechanisms are playing an increasingly important role in tumor formation and treatment, stem cell differentiation and so on, and have become a global research hotspot. The development of biomedical technologies and products based on epigenetic mechanisms has entered a new stage with large market potential. According to the data of the epigenetic market in 2014-2015, we summarize the direction of technological development, market size, product type and market distribution, and analyse the current situation of drug discovery in the epigenetic market as well as making trend analysis and research.

epigenetics; market; industry; cancer; epigenetic drugs

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.02.003

李祯祺，硕士，馆员。主要从事生命科学与生物技术领域的情报研究与信息分析工作。E-mail：lizhenqi@sibs.ac.cn