精准医学研究文献计量分析

许丽，徐萍，苏燕，李祯祺

中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031

精准医学研究文献计量分析

许丽，徐萍，苏燕，李祯祺

中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031

随着医学技术和生物技术的快速发展，尤其是基因组测序技术的进步，精准医学体系逐渐形成并快速发展。自首次提出以来，精准医学的科技内涵和研究内容不断丰富，相关论文快速增长。精准医学研究涉及诸多学科与技术交叉，通过文献计量对其涉及的主要技术发展现状和趋势进行分析，并讨论了精准医学发展面临的挑战与机遇。

精准医学；基因组测序技术；药物基因组学；免疫疗法；文献计量

“精准医学”也称“精确医学”或“精准医疗”（precision medicine），指在大样本研究获得疾病发病的分子机制的知识体系基础上，以生物医学特别是组学数据为依据，根据“患者个体”在基因型、表型、环境和生活方式等各方面的特异性，应用现代遗传学、分子影像学、生物信息学和临床医学等方法与手段，制定个性化精准预防、精准诊断和精准治疗方案。

通过对Web of Science数据库核心合集（SCI-E）收录的论文进行统计（检索日期为2017年1月17日，文献类型为article和review），分析精准医学及其主要技术的发展现状。其中，精准医学的整体发展态势研判中，对明确提及“precision medicine”一词的论文进行分析，以期在一定程度上反映精准医学的发展现状。

1 精准医学快速发展

2011年，美国国家研究理事会（NRC）发布了题为“迈向精准医学：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系”的报告[1]，这标志着精准医学概念的首次提出。同期，The Lancet也发文对其进行评述[2]。此后，讨论精准医学的论文逐渐增加（图1）。

2015年初，美国提出精准医 学 计 划（Precision Medicine Initiative），核心目标是要实现“在正确的时间，给正确的患者，以正确的疗法”[3]。目前，各国争相布局精准医学领域，相关论文也呈指数增加，仅2015年就有近500篇论文在其题目、摘要和关键词中明确提到“精准医学”，到2016年这一数字已经上升到1144篇，比2015年增加了1.29倍（图1）。

2 精准医学成为国际竞相布局的科技战略制高点

精准医学已成为新一轮国家科技竞争和引领国际发展潮流的战略制高点，欧美主要国家与日本、韩国等国家已分别提出了相关发展计划，多个发展中国家也积极参与布局。我国推出了中国特色的精准医学计划。

图1 精准医学相关论文量年度发展趋势

作为精准医学的领跑国家，美国精准医学计划已全面实施，其在上述文献检索范围内，发表论文数量在全球具有绝对优势；英国很早就开始开展精准医学相关研究，长期关注分层医学和个体化药物开发，并启动了“十万人测序计划”，其精准医学论文数量仅次于美国，位居全球第二位；法国将精准医学提高到战略高度进行关注，并斥巨资支持相关项目，其论文数量也进入全球前四。作为精准医学论文量排名进入全球前十位的唯一一个发展中国家，我国在该领域的论文量位居全球第三（图2）。

3 精准医学核心技术趋势分析

生命科学与现代医学知识和技术的快速发展催生了精准医学体系的形成。精准医学的开展需要大规模人群队列研究和特定疾病专病队列研究、基因组测序等各类测序技术、生物大数据分析及其整合技术、分子影像等相关技术研发；需要生物标志物开发、药物基因组学研究、检测与诊断技术研发、个体化治疗技术开发等应用方面的开发。精准医学研究高效整合这些学科和技术，并促进其快速发展，形成整体解决方案，最终将大幅提高疾病的预防水平和诊治效率。

3.1 大规模人群队列研究——精准医学体系建立的基础

大型队列研究持续对数十万人群健康状况和疾病特征进行追踪、随访调查和相关研究，以了解人群健康状况和疾病发生情况随社会经济改变而发生的变化和相关影响因素。近年来，随着对健康与环境、经济、社会、文化的复杂关系认识的加深，综合性、前瞻性的大型队列研究的意义进一步凸显，开展队列研究的论文量持续增长，近10年增加了1.19倍（图3）。

欧美等发达国家一直非常重视大型队列的建立和研究，数十年前开始建立本国队列，美国精准医学计划的首个任务即是开展百万人群的队列研究。目前国际上著名的大型队列已经有数十个，总人群数达数百万[4]。从研究论文来看，2007～2016年美国队列研究相关论文量遥遥领先，且进入全球前十位的国家除中国外，均为发达国家（图 4）。

图 2 精 准医学论文量前十国家分布

图3 队列研 究相关论文量年度发展趋势

图4 200 7～2016年队列研究相关论文量前十的国家分布

3.2 测序技术和生物大数据技术——精准医学发展的关键技术

2016年9月，《自然》杂志推出“精准医学展望”专刊，指出测序技术和生物大数据技术推动个性化的基因组分析快速应用于医疗领域[5]。目前，基因组测序技术正在向高效率、低成本、高通量和高精确度的方向发展，以454系统、Solexa系统、HiSeq系统及SOLiD系统为代表产品的第二代测序关键技术日趋成熟，第三代基于纳米孔的单分子实时DNA测序已经进入应用阶段（图5）。Illumina公司的HiSeq X Ten系统实现了千元测基因组目标，该公司MiSeqDx系统测序仪获美国FDA批准应用于临床，这说明更快、更好的测序技术推动基因组学走向临床应用；美国FDA批准分子诊断公司Foundation Medicine上市的FoundationFocus CDxBRCA产品，是首个基于二代测序的伴随诊断试剂盒。第三代测序结构变异自动化分析工具NextSV，可快速开展结构变异研究；目前，基于第三代测序技术的MinION测序仪，已完成了首个人类全基因组测序。同时，单细胞技术的发展实现了在单个细胞层面进行生命组学精确测量和高通量分析，推动人类对生命本质和核心过程特征的深刻理解，目前已可以针对单细胞开展基因组、转录组等的测序分析。

统计分析SCI-E数据库收录的24 318篇测序技术相关论文，发现其发展分为萌芽期、发展期、快速增长期，形成阶段化的稳步增长。1974～1990年，该领域的论文量相对较少，尚停留在基础研究积累阶段；进入1990年后，国际人类基因组计划、国际人类基因组 单体型图计划（HapMap计划）、千人基因组计划、人类肿瘤基因组计划等大型国际计划的提出，促进了DNA测序技术的发展，因此相关论文量稳步攀升；自2005年罗氏公司推出了新一代测序技术时代的里程碑式测序革新技术后，该领域的科研进展与学术研究进入快速增长期（图 6）。

我国参与了国际人类基因组计划，并先后参与了国际人类基因组单体型图计划、DNA元件百科全书计划、千人基因组计划等多项国际重大基因组研究项目，这大大推动了我国基因组学的发展（图7）。目前我国基因组测序能力全球第一，在疾病发病机制与药物设计靶点等方面取得诸多进展，单细胞测序技术在国际处于领先地位，形成了有国际竞争力的研究团队，为我国开展精准医学研究与应用奠定了人才和技术基础。

3.3 生物标志物和药物基因组学——推动精准医学走向临床实践的关键

图 5 基因组测 序技术发展历程

测序技术、生物信息学技术以及计算机技术的突飞猛进，推动了生物标志物（biomarkers）的发展，也催生了解析基因-药物关系的药物基因组学（pharmacogenomics）的发展，两者成为推动精准医学走向临床的关键。

图6 测序技术相 关论文量年度发展趋势

图 7 测序技术相关 论文量前十的国家分布

图 8 生物标志物研究 相关论文量年度发展趋势

3.3.1 生物标志物

生物标志物现已成为疾病研究、诊断、治疗和药物开发不可或缺的工具，相关研究快速增长，10年间论文量增加了3.49倍（图8）。2016年，美国国家科学院、美国国家工程院、美国国家医学院发布报告《实现精准医学 的关键：分子靶向疗法相关生物标志物的开发》，提出生物标志物及相关疗法的开发是实现精准医学的关键。

我国近年来重视生物标志物研究，相关论文量仅次于美国，位居全球第二位（图9）。

3.3.2 药物基因组学

药物基因组学目前已 成为将基因组信息整合到临床实践、提供临床决策支持的首选手段，促进了精准医学的巨大革新。《自然》推出的“精准医学展望”专刊中，对药物基因组学在精准医学实现中的重要作用进行了讨论[6]。

基因的多态性导致药物反应的多样性，从而为从基因组水平研究药物反应的个体差异奠定了基础，药物基因组学随之从遗传药理学基础上脱颖而出[7]。药物基因组学的概念于1997年被正式提出后，大量研究围绕该领域开展，论文量快速增长，近几年逐渐趋于平稳（图10）。

近十年来，药物基因组学在药物研发及个体化用药中越来越受重视。2007年，美国FDA、美国药物基因组学工作组（PWG）、美国药品研究和制造商协会（PhRMA）、美国生物技术工业组织（BIO）和美国药品信息协会（DIA）等组织联合发起以“药物基因组学/生物标志物与新药开发的管理决策”为主题的研讨会，旨在将药物基因组学与生物标志物全面应用于新药开发的管理决策[8]。同时，各发达国家及地区纷纷出台相关规范，以加快药物基因组学的转化与应用。作为药物基因组学的先行者，美国发表的相关论文在数量上具有显著优势，英国、德国等发达国家也在该领域获得发展，中国是唯一进入相关论文量前十的发展中国家（图11）。药物基因组学的发展推动了新药发现的速度，自1998年首个个体化药物——曲妥珠单抗（赫赛汀®）上市以来，目前已有多个基于药物基因组学研发的新药上市。截至2016年年底，美 国FDA药物基因组学生物标志物网站上列出了205种药物，其说明书中明确注明了该药物相关的生物标志物信息，以指示不同药物对不同患者的疗效和毒性[9]。

图 9 2007～201 6年生物标志物研究相关论文量前十的国家分布

图 10 药物基因组学相关论 文量的年度发展趋势

图11 2007～2016年药物基因组学相关论文量前十的国家分布

3.4 靶向治疗与免疫治疗——推动肿瘤治疗进入精准时代

靶向致癌位点的靶向治疗及激发或增强机体自身免疫的免疫治疗的兴起使肿瘤治疗取得重大进步，肿瘤治疗已逐渐进入个体化的精准治疗时代。

3.4.1 靶向治疗药物

目前，越来越多的药物公司将新药开发集中在靶向药物上，已有数十种靶向治疗药物获批上市（表1）。2012年，美国FDA共批准了34种新药，其中11种是抗肿瘤药物，且大部分是靶向治疗药物。近几年，靶向药物获批的速度大幅提高，根据美国FDA的数据，2013～2016年，获批的靶向药物达19种，包括2种自身免疫性疾病药物和17种抗肿瘤靶向药物。

3.4.2 免疫治疗

肿瘤免疫治疗通过激发或增强机体抗肿瘤免疫应答杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。2013年，《科学》将肿瘤免疫疗法评为“十大年度突破”之一，2015年，联合免疫疗法再次入选。肿瘤的免疫治疗成为继外科手术、放疗、化疗之后被证明具有显著临床治疗效果及优势的抗肿瘤疗法。肿瘤免疫治疗药物应用现状见表2。

表1 部分进入临床试验阶段 的靶向治疗药物（数据来源：根据公开资料整理）

表 2 肿瘤免疫治疗相关药物应用现状[10]

利用 Clarivate Analytics Cortellis数据库进行分析，目前，全球已有多个过继性细胞免疫疗法药物，主要为树突状细胞，全球已上市的针对肿瘤的细胞治疗产品如表3所示（检索日期为2017年1月20日）。2010年，美国Dendreon公司生产的Sipuleucel-T细胞（Provenge）获美国FDA批准用于治疗晚期前列腺癌，成为全球首个肿瘤的免疫细胞治疗产品，同时Provenge也是全球首个治疗性肿瘤疫苗。除Sipuleucel-T细胞获得美国FDA批准应用于临床外，还有一些相关的肿瘤疫苗产品在某些国家获得批准得到应用或被许可酌情使用，如韩国的CreaVaxRCC、巴西的Hybricell等。

此外，CAR-T细胞治疗成为肿瘤免疫疗法的新兴研究热点，目前 CAR-T细胞治疗在全球范围内都还仅限于临床研究阶段，但全球已有多项临床实践证明了其安全性和有效性。

4 精准医学的主要发展趋势与挑战

全球竞相布局精准医学，相关技术快速发展。但目前精准医学尚处于初期发展阶段，可实现精准治疗的疾病类型还非常少。生物医学大数据收集、存储、分析技术，以及疾病分子分型、分子诊断、分子影像等个体化诊疗技术等需要进一步突破；医生、患者对精准医学了解不足，临床示范和推广存在一定困难；需要建立生物医学伦理与监管体系，保护患者数据安全与隐私等。因此，需要进行全方位的布局，从相关技术的开发和应用到个体化药物知识的传播与普及，从管理制度的制定和执行到临床诊疗标准的建立与完善，以推动精准医学的最终实现。

表 3 全球已上市的针对肿瘤的细胞治疗产品

［1］ National Research Council（US）Committee on a Framework for Developing a New Taxonomy of Disease. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease[R/OL]. Washington，D.C.：National Academies Press（US），2011.

［2］ Moving toward precision medicine[J/OL]. The Lancet，2011，378（9804）：1678. http://thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)61725-X/ fulltext. [2017-02-23]. DOI：http：//dx.doi.org/10.1016/S0140-6736（11）61725-X.

［3］ The Whitehouse. Fact sheet：President Obama’s precision medicine initiative[EB/OL].（2015-01-30）[2017-01-20]. https：//obamawhitehouse.archives. gov/the-press-off ce/2015/01/30/fact-sheet-president-obama-s-precision-medicine-initiative.

［4］ 王笑峰，金力. 大型人群队列研究[J]. 中国科学：生命科学，2016，46（4）：406-412.

［5］ SCOTT A R. Technology：read the instructions[J]. Nature，2016，537（7619）：S54-S56.

［6］ LIAM D. Pharmacogenetics：the right drug for you[J]. Nature，2016，537（7619）：S60-S62.

［7］ 郦佳鸣，郦章安. 药物基因组学与合理用药研究进展[J]. 沈阳药科大学学报，2004，21（1）：70-75.

［8］ 周宏灏，张伟. 个体化医学的现状、挑战与对策[J]. 中华检验医学杂志，2011，34（4）：289-292.

［9］ U. S. Food and Drug Administration. Table of pharmacogenomic biomarkers in drug labeling[EB/OL].（2016-11-07）[2017-01-20]. http：//www.fda.gov/ drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm.

［10］ HOOS A. Development of immuno-oncology drugs—from CTLA4 to PD1 to the next generations[J]. Nature Reviews Drug Discovery，2016，15（4）：235-247.

Bibliometrics analysis of precision medicine

XU Li，XU Ping，SU Yan，LI Zhenqi
Shanghai Information Center for Life Sciences, CAS, Shanghai 200031, China

With the rapid development of medical technology and biotechnology, especially the progress of DNA sequencing technology, precision medicine gradually formed a new medical mode. Precision medicine is constantly enriched since put forward for the f rst time and the number of related papers is growing rapidly. Precision medicine integrated a lot of medical knowledge and technologies. In this paper, the development of technologies based on the bibliometrics is analyzed.

precision medicine; DNA sequencing technology; pharmacogenomics; immunotherapy; bibliometrics

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.02.002

许丽，硕士，馆员。主要从事生命科学领域的战略情报和学科情报研究。E-mail：xuli@sibs.ac.cn

上海市软科学研究计划项目（16692107700）