冠状窦缩窄装置治疗难治性心绞痛的研究进展

潘德禄



冠状窦缩窄装置治疗难治性心绞痛的研究进展

潘德禄

难治性心绞痛； 冠状窦缩窄装置； 冠心病

难治性心绞痛是指长期慢性的心绞痛达到加拿大心血管学会 (canadian cardiovascular society，CCS) 心绞痛分级Ⅱ～Ⅲ级，给予优化药物治疗(该部分包括不适合血运重建的患者)、血管成形术或冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)仍不能缓解并有心肌缺血证据的患者。难治性心绞痛在心绞痛患者中比例并不低，据估计美国每年有超过10万人被确诊为难治性心绞痛[1]。目前难治性心绞痛的治疗方法包括：强化药物、神经电刺激、动静脉短路改造、增强式体外球囊反搏、中西医结合、激光血运重建、基因治疗、心脏移植及各种方法联合治疗等[2-3]。置入冠状窦缩窄装置也是一种新方法，其认识及研究趋于完善。

1 冠状窦缩窄装置的历史演变及构造

Beck是第一位提出冠状窦阻断设计的人，其团队早年致力于心脏血管的外科研究，于20世纪40年代初应用犬模型，通过一种“血管嫁接”方式，使冠状窦直径缩窄至3 mm左右，通过与对照组在死亡率及缩小心肌梗死面积方面的比较，提示通过外科手术建立冠状窦狭窄，可使心脏循环得到有利改善[4]。1948年，Beck又开始了一项心包切开不完全结扎冠状窦使其缩窄的研究。该研究共纳入344例患者，虽然不完全冠状窦结扎阻断治疗在短期内可以改善患者的临床症状、缓解疼痛、减少药物需求量，但却明显提高了住院期间死亡率及其他不良事件发生率[5]。1954年，Beck又报道了一项近200例患者的研究结果，外科手术建立冠状窦70%左右的狭窄，试验组比对照组具有更低的死亡率[6]。以上两个试验得出了截然相反的结果，至此冠状窦缩窄设想的研究走向了一个矛盾的阶段。1960年， CABG及紧随其后的经皮冠状动脉腔内血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)出现。尽管GABG及PTCA治疗心绞痛使绝大多数患者得到良好效果，但对于难治性心绞痛患者，仍需尝试一种新的治疗方法。因此，冠状窦介入缩窄理念再次引起临床医师的关注。在心血管介入技术发展的基础上， 1984年Mohl等[7]提出了“压力门控冠状窦间歇式阻断器(pressure-controlled intermittent coronary sinus occlusion， PICSO)”。该装置包括一个气囊导管和一个加压系统，可控制球囊释放膨胀或缩瘪。研究者以25只犬为实验对象，分为治疗组13只，对照组12只。通过注射锝(Tc)标记的磷酸盐微球定位衡量心肌梗死面积及结扎冠状动脉建立心肌梗死模型。结果发现，治疗组冠状窦及冠状动脉平均收缩压均有所提高，并且冠状动脉结扎6 h后，治疗组心肌梗死面积比对照组平均缩小45%(P<0.01)。研究提示，提高心肌细胞滋养血管的灌注压力是改善缺血的关键。无论是外科结扎冠状窦还是间歇阻断冠状窦的方法都是增加毛细动脉后负荷的一种手段。1994年，美国强生公司成功研制第一枚冠状动脉内支架。之后，Neovasc医疗器械公司基于PICSO的原理及冠状动脉内支架的制作技术，成功研制了冠状窦缩窄装置。从理论上讲，冠状窦缩窄装置给冠状窦内提供稳定的负荷压力，同时避免间歇式阻断装置压力周期变化及不稳定的缺点，又降低了外科手术的高风险，被认为是一种极其有前景的介入治疗方法。冠状窦缩窄装置本质为一种金属球囊扩张式支架，通过颈内静脉置入冠状窦内，可以使冠状窦直径减少至3 mm[8]，其与临床上常见的冠状动脉支架外观结构类似，外表为金属网状支架，内为球囊，若其内球囊以一定压力释放后，则支架呈现出类似沙漏的形状，中间狭部直径为3 mm，而两端(近端及远端)直径为7～13 mm，当球囊气压继续增加时，中间狭窄部分可被完全撑开，整个支架变成圆筒状(图1)。

图1 冠状窦缩窄装置示意图

2 冠状窦缩窄装置治疗难治性心绞痛的可能机制

目前，冠状窦缩窄装置治疗难治性心绞痛的机制未得到普遍认可。Camici等[9]提出了冠状窦缩窄装置抗心肌缺血的机制假设。根据研究者描述，对于健康心脏，当机体处于高耗氧状态时，心外膜下的动脉血管会适当收缩，从而保证心内膜下毛细血管血流相对充足；但对于冠状动脉(尤其小动脉、微动脉)阻塞或者冠状动脉严重狭窄的冠心病患者，这一生理代偿机制往往失衡，心内膜下血流/心外膜下血流的比值明显减少；当心肌发生缺血时，心肌舒张、收缩能力均受损和左心室舒张末期压力增高导致心内膜下毛细血管受到额外机械压力，从而进一步阻碍血液流向心内膜，形成心内膜下心肌缺血的恶性循环。然而通过相应方式增加冠状窦的压力，提高微静脉及毛细血管的后负荷，最终导致毛细血管管径的轻度扩张(心内膜下血管更加明显)并减少血液流向缺血心肌的阻碍，这一结果可使心内膜下心肌与心外膜下心肌血流的比值增加，甚至接近正常状态。因此，缺血心肌的供血状态得以改善。

3 冠状窦缩窄装置的最新研究进展

Banai等[10]报道了首次前瞻性冠状窦缩窄装置临床研究。该研究为非盲、非随机、多中心试验。15例不适合心肌血运重建的患者接受了冠状窦缩窄装置的治疗，所有入选患者符合以下标准：左心室射血分数≥30%；CCS心绞痛分级Ⅱ～IV级；尽管接受了最佳的抗心肌缺血治疗，但仍有明显的可逆心肌缺血证据。患者接受冠状窦缩窄装置置入术前及术后6个月分别进行多巴酚丁胺负荷超声心动图(dopamine stress echocardiography，DSE)，铊单光子发射计算机断层显像(single-photon emission computed tomography，SPECT)和心绞痛调查表评估及术后2 d和6个月分别进行心脏CT检查。结果发现，15例患者均顺利完成冠状窦缩窄装置置入术。14例患者中有12 例心绞痛评分得到改善， CCS平均评分由基线的3.07降至随访期间的1.64(P<0.0001)。9例患者行运动负荷诱导下的ST段压低，其中6例ST段压低减少，在这6例中有2例患者无压低(P=0.047)。DSE和铊SPECT检测出心肌梗死面积减少(13例，P=0.004)和严重程度均有所减少或减轻(10例，P=0.042)。试验结果提示，冠状窦缩窄装置置入术具有可行性和安全性，可作为不适合血运重建的难治性心绞痛患者的替代疗法。

2014年，以色列及比利时的两个实验中心进一步完善了冠状窦缩窄装置可治疗难治性心绞痛患者的证据。Konigstein等[11]成功为23例难治性心绞痛患者中的21例进行了冠状窦缩窄装置置入术，其中2例失败是由患者冠状窦的解剖异常所导致的。在冠状窦缩窄装置置入术中和术后随访期间均未发生与置入缩窄装置直接相关的并发症。在随访6个月后， CCS平均评分由基线水平的3.3分降至2.0分(20例，P<0.01)；运动耐受平均时间从196 s增加至316 s(8例，P=0.05)， SPECT测得负荷评分及差异评分二者均显著降低[9例，(21.5±10)分比(13.2±9)分，P=0.01；(11.1±6)分比(4.7±4)分，P=0.007]，室壁运动分析在多巴酚丁胺灌注达峰值时的评分也有显著提高[8例，(1.9±0.4)分比(1.4±0.4)分,P=0.046]。

基于Konigstein等得出的这一振奋人心的试验结果，有研究者设计了一项随机假手术对照COSIRA试验[12]。该试验致力于排除可能的手术安慰剂效应及进一步证实已报道试验所得观察结果的可靠性。这一研究结果于2015年发表于《新英格兰医学杂志》。104例不适合进行血运重建的CCS心绞痛分级Ⅲ～Ⅳ级或心肌缺血患者被随机分为冠状窦缩窄装置置入术(治疗组52例)及对照组52例，主要研究终点为术后6个月CCS心绞痛分级至少提高两个等级的患者所占比例。治疗组52例患者中有50例成功完成了冠状窦缩窄装置置入术(96%)，其中2例失败是由于患者冠状窦存在静脉瓣而导致冠状窦缩窄装置无法通过。治疗组和对照组中分别有18例(35%)和8例(15%)在术后6个月CCS心绞痛分级提高了两个等级(P=0.02)；且在同一时间内，治疗组中的37例(71%)及对照组的22例(42%)CCS心绞痛分级提高了一个等级(P=0.003)。除此之外，西雅图心绞痛调查问卷结果显示，治疗组及对照组的生活质量分别提高了17.6%和7.6%(P=0.03)；在患者运动时间及多巴酚丁胺诱导下的平均心室壁运动指数方面，治疗组与对照组比较，差异无统计学意义。尽管这只是一个小样本临床试验，但是其试验结果提示，冠状窦缩窄装置治疗难治性心绞痛疗效可靠。

尽管这种介入治疗方法已经引起了专家学者的广泛关注，但目前仍需要大规模、大样本量的Ⅲ期临床研究来证实冠状窦缩窄装置在难治性心绞痛临床方面的效果。因此，一项多中心、多国家参与的研究(REDUCER-I研究)正在酝酿当中，其试验主要涵盖三方面内容：(1)将要参与本试验研究的难治性心绞痛患者；(2)前期已经参与了COSIRA试验患者；(3)在欧洲合格认证条件下置入冠状窦缩窄装置的患者(除了COSIRA试验患者)。该研究预计覆盖40多个试验中心，共纳入约400例患者进行冠状窦缩窄装置置入术后6个月至5年内的随访观察。主要研究终点包括：(1)CCS心绞痛分级症状缓解；(2)围术期出现严重不良事件，如死亡、心肌梗死、心脏压塞、装置内狭窄需再扩张、威胁生命的恶性心律失常(室性心动过速或心室颤动)、术后30 d内出现呼吸衰竭等；(3)主要不良心脏事件：心源性死亡、严重卒中、术后30 d出现心肌梗死。此研究尚在筹划中，其研究结果值得期待。

4 展望

在既往试验中，对于难治性心绞痛患者，经皮冠状窦缩窄装置置入术的应用被证实是安全易行的。研究者的发现及所观察得到的临床结果支持进行大型随机安慰剂对照试验，进一步证实冠状窦缩窄装置对于难治性心绞痛患者是否为一种可靠的替代治疗方法。但是，冠状窦缩窄装置置入术同其他介入方法一样，并不是一种完全成功的术式，能否成功置入受到冠状窦及其周围组织解剖结构的影响，正如冠状动脉内支架置入受到冠状动脉口解剖的影响一样。早前研究者也提供了有关这方面的信息，尸体解剖及CT血管造影报道，大约20%患者由于冠状窦的高度解剖结构变异而不适合这种介入治疗方案[13]。除此之外，冠状窦及冠状静脉属于静脉系统，部分患者存在冠状窦瓣或者冠状窦深入心脏大静脉处有静脉瓣，这些都可能成为阻碍冠状窦缩窄装置置入的因素，导致该治疗方法在部分患者中应用受到限制。尽管近期的有关研究数据缺少冠状窦缩窄装置的动物模型机制研究，部分情况下其应用受限且缺少长期的术后随访，但相信其临床应用仍会继续，原因有三点：(1)近期相关研究均得出理想结果；(2)冠状窦缩窄装置置入术是安全及简便的；(3)目前还缺乏其他可选择的被公认的难治性心绞痛的治疗策略。因此，医师们迫切需要更大规模的Ⅲ期临床研究并且包括更长时间的术后随访来证实其能否为难治性心绞痛患者带来更长时间的获益。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.03.011

150000 黑龙江哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第一医院心内科

R541.4

2016-12-07)