甲氨蝶呤误服致骨髓抑制1例

李小姣

摘要：1例67岁女性类风湿性关节炎患者将甲氨蝶呤10 mg/次，1 次/w误服为10 mg/次，1 次/d，连服5 d，导致严重骨髓抑制：白细胞计数低至0.54×109/L，中性粒细胞百分比3.70%，血小板计数低至17×109/L。经输注血小板2 U、重组人粒细胞刺激因子（白特喜）300 U皮下注射 qd（共3次），亚叶酸钙400 mg静滴 q6h（共8次）等综合处理，10 d后白细胞、血小板恢复正常。

关键词：甲氨蝶呤；骨髓抑制；误服

1 临床资料

患者女，67岁，因“全身关节疼痛8年，加重1 w”于2014年6月16日入院。患者8年前无明显诱因出现双手、足、腕关节胀痛，伴晨僵，约2～3 h缓解，局部无皮疹及脱屑，无发热、寒战，无头晕、头痛，无胸闷、气短，无恶心、呕吐。在某醫院就诊，诊断为：类风湿性关节炎，予以“甲氨蝶呤、强的松、去痛片”治疗好转。出院后长期服用“强的松 2片/d”4年，并间断服用中药治疗，病情控制不佳，出现乏力、血糖升高，服用“二甲双胍缓释片”及中药降糖治疗，且关节活动逐渐受限，生活自理能力下降，近半个月测血压高，服用“北京降压零号”治疗。1 w前关节疼痛加重，晨僵明显，活动受限，遂来我院就诊。否认外伤、手术史及传染病史，无输血史，无食物、药物过敏史。

2 诊断

2.1入院体格检查 体温36.2℃，心率100 次/min，呼吸19 次/min，血压120/80 mmHg。神志清楚，精神可，全身皮肤未见皮疹及出血点，眼结膜轻度苍白。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音。心率100 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，肝脾未触及，全腹无压痛，移动性浊音阴性，肾区无叩痛。脊柱无畸形，生理弯曲存在，双手指尺侧偏斜，存在不同程度的天鹅颈及纽扣花征，活动受限，双足轻度肿胀。

2.2入院后检查心脏彩超 提示：主动脉硬化；二尖瓣返流（少量）；左室收缩功能正常、舒张功能减低。腹部彩超提示：胆囊结石、慢性胆囊炎。心电图、胸片大致正常。血常规示：白细胞计数7.47×109/L，中性粒细胞百分比79.20%，红细胞计数3.26×1012/L，血红蛋白97 g/L，血小板计数244×109/L。空腹血糖10.35 mmol/L，糖化血红蛋白11.80%，肝功、肾功、电解质正常。类风湿因子283.80 IU/ml，血沉118 mm/h，C-反应蛋白>200 mg/L，超敏C反应蛋白>5 mg/L，抗环瓜氨酸抗体315.70 U/ml。

2.3入院诊断 类风湿性关节炎；Ⅱ型糖尿病；贫血（轻度）。予以注射胰岛素降血糖治疗，于6月18日予以口服雷公藤20mg tid、正清风痛宁缓释片 60 mg bid、双氯芬酸那缓释片 0.05 g qd，6月19日加服甲氨蝶呤片 10 mg，1 次/w、叶酸片 5 mg，2 次/w，抗风湿治疗。于6月24日患者关节肿痛减轻，但出现口腔、咽部溃疡，考虑甲氨蝶呤不良反应，遂嘱停服。

2.4复查血常规 白细胞计数7.43×109/L，中性粒细胞百分比94.70%，红细胞计数2.90×1012/L，血红蛋白89g/L，血小板计数180×109/L。予以青霉素抗感染、叶酸片改为10mg tid口服，并予以复方氯己定含嗽液、西瓜霜喷剂局部治疗，静滴水溶性维生素及还原型谷胱甘肽治疗。于6月27日，患者口腔溃疡无好转，复查肝功、肾功正常，血常规示：白细胞计数2.25×109/L，中性粒细胞百分比73.30%，红细胞计数2.92×1012/L，血红蛋白87g/L，血小板计数97×109/L。予以重组人粒细胞刺激因子（白特喜）150U皮下注射，加强口腔护理。6月29日患者口腔溃疡仍无好转，且有发热，体温最高39℃，但皮肤黏膜无出血点，亦无便血及血尿，复查血常规示：白细胞计数0.72×109/L，中性粒细胞百分比84.70%，红细胞计数2.49×1012/L，血红蛋白77g/L，血小板计数26×109/L。追问患者服药情况得知，其自6月19日服用甲氨蝶呤 10 mg，1次/d，共计5 d。患者血常规三系渐进性减少，不排外甲氨蝶呤过量所致骨髓抑制，在原治疗基础上予以亚叶酸钙200 mg静滴拮抗抗叶酸代谢药物过量。经治疗至6月30日患者病情仍无好转，复查血常规示：白细胞计数0.54×109/L，中性粒细胞百分比3.70%，红细胞计数2.57×1012/L，血红蛋白80 g/L，血小板计数17×109/L。肝功、肾功、电解质、自身抗体正常。予以输注血小板2 U，重组人粒细胞刺激因子（白特喜）300 U皮下注射，亚叶酸钙400 mg静滴，停青霉素予以头孢曲松钠（罗氏芬）防治感染，加强病房消毒隔离及口腔护理。患者于7月1日起口腔溃疡减轻，复查血常规示：白细胞计数0.81×109/L，中性粒细胞百分比8.71%，红细胞计数2.04×1012/L，血红蛋白61 g/L，血小板计数101×109/L。痰涂片未见假丝酵母菌孢子及假菌丝。请血液科会诊，考虑小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制，与个体差异有关，建议予以输注红细胞2u、重组人粒细胞刺激因子（白特喜）300 U皮下注射 qd，亚叶酸钙400 mg静滴 q6h，促红细胞生成素3000U 皮下注射 qod，继续加强口腔、眼、耳、鼻、肛周黏膜护理及病房消毒隔离。亚叶酸钙共用8次，至7月3日复查血常规示：白细胞计数6.21×109/L，中性粒细胞百分比65.30%，红细胞计数2.80×1012/L，血红蛋白87 g/L，血小板计数20×109/L。患者口腔溃疡明显减轻，无发热，查体全身皮肤无出血点，停用亚叶酸钙、重组人粒细胞刺激因子（白特喜）及头孢曲松钠（罗氏芬），予以营养支持治疗，7月10日复查血常规示：白细胞计数11.54×109/L，中性粒细胞百分比72.50%，红细胞计数2.19×1012/L，血红蛋白为69 g/L，血小板计数455×109/L。口腔溃疡痊愈，进食可，血糖控制较好，予以出院。

3 讨论

甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，竞争性抑制二氢叶酸还原酶影响叶酸代谢，从而抑制DNA、RNA合成。主要用于细胞周期S期。主要用于儿童急性淋巴细胞白细胞和绒毛膜上皮癌，对骨肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、头颈部癌等也有效。用于治疗急性白血病：口服或肌注0.25～0.75 mg/（kg·次），2 次/w，总量100～200 mg。绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎：口服、肌注或静注，10～30 mg/次，1 次/d，连续5 d，必要时重复。另外，作为改变病情抗风湿药[1]，一般首选甲氨蝶呤，并将它作为联合治疗的基本药物，主要是甲氨蝶呤抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑制，同时具有抗炎作用。使用剂量为7.5～25 mg/w，以口服为主（1 d之内服完），可静注或肌注。4～6 w起效，疗程至少6个月。不良反应有肝损害、胃肠道反应、骨髓受抑制和口角糜烂等，停药后多能恢复。该患者类风湿性关节炎诊断明确[2]，使用甲氨蝶呤抗风湿治疗，口服，服用剂量为10 mg/次，1次/w，但患者服用错误，为10 mg/次，1次/d，共计5 d，总量50 mg。按照治疗绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎的剂量看，并不大，但患者服药第6 d即出现了口腔溃疡，随后出现白细胞、血小板渐进性下降，最低白细胞计数低至0.54×109/L，中性粒细胞百分比3.70%，血小板计数低至17×109/L。考虑小剂量甲氨蝶呤致骨髓抑制，与个体差异有关，予以输注血小板2 U、红细胞2 U、重组人粒细胞刺激因子（白特喜）300 U皮下注射 qd（共3次），亚叶酸钙400 mg静滴 q6h（共8次），促红细胞生成素3000 U皮下注射 qod（共5次），同时加强口腔、眼、耳、鼻、肛周黏膜护理、使用抗生素防治感染及病房消毒隔离，10 d后患者口腔溃疡痊愈，复查血常规白细胞、血小板正常，治疗过程中未发生真菌感染及出血情况。亚叶酸钙在体内后通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，有有效对抗甲氨蝶呤的作用。主要用于高剂量甲氨蝶呤滴注时的解救，以及与氟尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的疗效，还用于各种原因引起的巨幼细胞性贫血以及白细胞减少症。用法与用量：肌注、静注、静滴，甲氨蝶呤中毒解救：剂量最好根据血药浓度而定，一般每次6～15 mg/m2，肌注或静注，每6h 1次，共用12次（3d）[3]。该患者体重55 kg，予以亚叶酸钙 400 mg加入0.9%氯化钠100 ml静滴6h 1次，共用8次。

本例警示，住院患者使用甲氨蝶呤抗风湿治疗一定要按医嘱发药给患者顿服，不能将整瓶药交付患者，防止患者习惯性地每日服用，即使將整瓶药交付患者，也应每日查房过问患者服药情况。门诊患者建议医生开处方一次开一周或两周量即可，以防误服。在服药过程中应注意观察患者的不良反应并检测血常规、肝功，并兼顾个体差异情况，一旦发生骨髓抑制，宜规范处理，合理应用亚叶酸钙拮抗，予以升白细胞、血小板、防治感染、加强护理，综合处理，及时请血液科医生协助诊治。

参考文献：

[1]刘华钢.临床实用药物手册[M].2版.北京：人民卫生出版社，2009：418，440.

[2]陆再英，钟南山.内科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008：853.

编辑/赵恒德