索拉非尼治疗肝癌肝移植术后复发的疗效

陈婧

【摘要】 目的 探讨索拉非尼治疗肝癌肝移植术后复发的疗效。方法 30例肝癌肝移植术后肿瘤复发患者， 随机分为对照组和研究组， 各15例。对照组在确诊肝癌肝移植术肿瘤复发后继续接受雷帕霉素免疫抑制方案， 研究组在对照组治疗基础上加用索拉非尼。对比两组患者治疗前后甲胎蛋白（AFP）水平及确诊肿瘤复发后6 个月生存情况。结果 两组患者治疗前AFP水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后研究组AFP水平较对照组明显低， 差异具有统计学意义（P<0.05）。研究组患者确诊肿瘤复发后6 个月生存率为73.3%， 明显高于对照组的33.3%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 索拉非尼可以延长肝癌肝移植术后复发患者的生存期。

【关键词】 索拉非尼；肝癌；肝移植；复发

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.08.089

【Abstract】 Objective To investigate curative effect by sorafenib in the treatment of postoperative recurrence of liver cancer after liver transplantation. Methods A total of 30 patients with postoperative recurrence of liver cancer after liver transplantation were randomly divided into control group and research group， with 15 cases in each group. The control group received rapamycin immunosuppression regimen after recurrence of liver cancer， and the research group received additional sorafenib to rapamycin for treatment. Comparison was made on alpha fetoprotein （AFP） level before and after treatment and 6-month survival situation after diagnosed recurrence of tumor between the two groups. Results There was no statistically significant difference of AFP level between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment the research group had obviously lower AFP level than the control group， and their difference had statistical significance （P<0.05）. The research group had 6-month survival rate after diagnosed recurrence of tumor as 73.3%， which was much higher than 33.3% in the control group， and their difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Sorafenib can prolong survival period in patients with postoperative recurrence of liver cancer after liver transplantation.

【Key words】 Sorafenib； Liver cancer； Liver transplantation； Recurrence

癌症仍然是世界上亟需攻克的难题。美国癌症协会报道每年死亡的人中有1/4的人死于癌症。我国恶性肿瘤死亡人数达到168万/年， 肝癌作为癌症死亡的主要类型， 肝移植手术是治疗原发性肝癌的主要方法。移植手术后如何减少肿瘤复发与转移成为临床研究的重点。传统药物由于没有靴向针对性， 药物毒性较大， 治疗窗窄， 分子靶向治疗为目前临床治疗的热点[1-5]。索拉非尼为小分子多激酶抑制剂， 在2005年被美国食品与药品管理局（FDA）用于治疗晚期肾细胞癌[6]， 通过抑制丝/苏氨酸的活性， 阻断细胞内Raf/MEK信号通路传导， 还可抑制血小板源生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2等达到抑制肿瘤血管新生。因此本文收集2013～2016年接受肝癌肝移植术后肿瘤复发的患者， 分析索拉非尼的治疗价值。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 收集2013～2016年肝癌肝移植术后肿瘤复发的30例患者， 部位为肺、脑、胰腺、大血管等， 其中男18例， 女12例。将患者随机分为对照组和研究组， 每组15例。对照组男10例， 女5例， 平均年龄（46.7±12.5）岁；研究组男8例， 女7例， 平均年龄（47.1±13.1）岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 入选标准 纳入研究前接受过肝脏移植手术；预计生存期>3个月；体力状况尚好。

1. 3 排除标准 继发性肝癌；伴有其他部位肿瘤者；精神病者、妊娠者等。

1. 4 治疗方法 对照组在确诊肝癌肝移植术肿瘤复发后继续接受雷帕霉素免疫抑制方案， 血药浓度保持在4～8 ng/ml。研究組在对照组治疗基础上加用索拉非尼（德国拜耳医药保健股份公司生产， 注册证号H20130137）干预治疗， 400 mg/次， 2 次 /d。

1. 5 观察指标 对比两组患者治疗前后AFP水平以及两组患者确诊肿瘤复发后6 个月生存情况。

1. 6 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者治疗前后AFP水平比较 两组患者治疗前AFP水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后研究组AFP水平明显低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组患者确诊肿瘤复发后6 个月生存情况比较 研究组患者确诊肿瘤复发后6 个月生存率为73.3%， 明显高于对照组的33.3%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

原发性肝癌（PHC）是世界第六种最常见的癌症， 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一， 预后较差， 且死亡率较高。据调查显示PHC的死亡率仅次于肺癌， 农村发病率高于城市（农村人口恶性肿瘤死亡率高于城市）， 占全世界 55%[7]。美国原发性肝癌的发病率在上升。

索拉非尼是一种多激酶抑制剂， 被批准用于晚期肝癌的分子靶向用药。其治疗肝癌的机制有以下几点：①作用Raf激酶， 阻断Ras/Raf/MAPK通路[8-10]；Ras蛋白是一种GTP结合蛋白， Ras蛋白是ERK通路的上游蛋白， 上述因子阻断后可以抑制细胞的增殖、分化和调亡。②抑制VEGFR-2、VEGFR-3 因子从而抑制肿瘤血管分化、增值、浸润[11-15]。肿瘤组织生长需要O2和营养， 肿瘤血管完整性时保持这些生理需要的基础。肿瘤血管生长时， 血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）释放至血管內皮细胞， VEGF是一种内皮细胞特殊的促细胞分裂剂 （mitogen）， 也是较强的血管通透性诱导剂， EGF对弹性蛋白、层粘连蛋白和纤连带白有很高的亲合力， 可以激活细胞MEK/ERK通路， 促进内皮细胞胞迁移至肿瘤基质中逐渐形成肿瘤血管。此外还有研究指出索拉非尼还能抑制基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达， 抑制激活内皮细胞分裂增殖和成熟肿瘤血管网络。

欧洲一项设计意大利、德国、英国多中心研究显示索拉非尼能使晚期原发性肝癌患者的中位生存期延长44%[16]。同样本次研究显示两组患者治疗前AFP水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后研究组AFP水平明显低于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。研究组患者确诊肿瘤复发后6 个月生存率为73.3%， 明显高于对照组的33.3%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。此外还有研究指出肝移植术后， 索拉非尼服用后不会增加排斥反应的发生[17， 18]。

综上所述， 索拉非尼可以延长肝癌肝移植术后复发患者的生存期。

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[收稿日期：2017-01-12]