中药控缓释制剂多成分整体受控的超分子机制探讨

杨岩涛+陶叶琴+唐闻汉+李森+石继连+周逸群+刘文龙+贺福元

[摘要] 控缓释制剂是创新药物的重要来源，但由于中药成分复杂，理化性质体现表观性等一系列关键问题尚未完全廓清，故真正成熟上市、能体现中药精髓的复方控缓释制剂基本没有，限制了中药控缓释制剂的研发。结合中药复方用药多成分协同作用的特点，通过对中药复方控缓释制剂制备过程中的一系列瓶颈问题的分析，结合多成分“整体受控、同步溶蚀”的中药控缓释制剂制备指导原则，在前期利用超分子化学诠释中医药理论的基础上，借鉴单成分精确控制技术，运用超分子化学理论，系统探讨中药缓控释制剂多成分整体受控的超分子机制，阐明中药复方多成分体系中超分子体存在所带来的影响，探讨中药控缓释制剂多成分整体受控、同步释放的超分子机制，为中药复方缓控释制剂的研制与开发提供有益的学术参考和借鉴，进而为制备中药控缓释制剂奠定理论与技术基础。

[关键词] 中药；多成分；控缓释制剂；超分子；印迹模板；整体受控

[Abstract] Controlled sustained-release preparation （CSRP） is a definitely important source of innovative medicines，however，its further researches and development are limited due to the complexity of Chinese medicine （CM） compositions，and a series of unclear key problems like the apparent properties from physical and chemical aspects. Combined with the CM characteristics of the multiple components and synergistic effect，a series of bottleneck problems in the preparation of CSRP were analyzed. Then the mechanism and influences of supermolecular chemical theory in the CSRP about the multiple-components overall-control were explored under the guideline of "overall control，synchronous dissolution" in CSRP，based on the previous explications about supramolecular chemistry theories and with the application of single component precision controlling technologies. The supermolecular mechanism of multi-component overall control and synchronous release of the CSRP was investigated，providing an useful academic reference for the research and development of the CSRP and laying the theoretical and technical foundation for the manufacturing process of CSRP.

[Key words] Chinese medicine；multi component；controlled sustained-release preparation；supramolecular；imprinting template；overall control

doi：10.4268/cjcmm20162430

控緩释制剂通过制剂学手段调整药物的动力学行为，使临床顺应性差的药物得到合理的应用[1]。单成分的控缓释制剂技术成熟，上市产品众多。而中药成分复杂，其理化性质体现表观性，兼之一系列关键问题尚未完全廓清，故真正成熟上市、能体现中药精髓的复方控缓释制剂基本没有。单成分制剂发挥治疗作用的有效成分是单一分子，中药多成分制剂发挥治疗作用的则是一群分子，二者之间最基本的区别在于“分子”与“分子社会”的差异，在化学研究中，分子化学精确研究分子的行为，而超分子化学则进一步探讨了多分子所组成“分子社会”的社会行为，除研究分子的个体属性外，更侧重于讨论分子的社会属性，超分子化学研究与中药临床复方用药的使用方式不谋而合。因此，分析中药多成分群按超分子印迹模板自主作用的规律，探讨多成分整体释放的超分子化学机制将对中药控缓释制剂制备具有重要指导意义。下面分析中药多成分控缓释制剂制备研究中所存在的主要问题，并结合超分子化学原理进行探讨。

1 中药控缓释制剂制备难以直接套用成熟的单成分技术

目前单成分控缓释制剂按制备工艺可分为：骨架型、薄膜包衣型、渗透泵型缓控释制剂等。按其释药原理可分为：溶出原理、扩散原理、溶蚀与扩散及溶出结合、渗透压原理、离子交换作用等[2-5]，但这些技术均建立在单成分按独立质点释药，如直接套用于多成分制剂制备，则显然忽略了多成分体系中成分间的相互作用，而中药复方是有效成分群相互配伍，多靶点、多层次的综合作用结果，化学成分复杂，有效成分的半衰期等物性参数各不相同，其疗效体现综合性、理化性质体现表观性，则中药缓控释制剂须使各有效成分整体受控、按一定的构成比同步释放，才符合中药用药的特点。因此，照搬单成分控缓释制剂制备技术于中药多成分体系，难以控制制剂中多成分的同步释放。

中药剂型的设计必须符合中医（多组分）用药特点，体现中医药整体观[6]，若采用贮库膜控体积式给药形式如渗透泵型、微孔膜给药系统等则会受到释药孔的大小、致孔剂用量等因素的影响，造成超分子体在释放过程中被破坏而无法同步释放；如以控缓释微丸、微球、微囊及小片为给药形式，除致孔剂种类及用量外，其本身的粒径大小也将对超分子体的释放产生重大影响；采用整体骨架式给药时，如药物与基质能同时由外至里一起溶蚀（解），则单成分及超分子体均可溶蚀，也能体现中药多成分的同步释放，但基质与药物溶蚀同步性难以保证，目标实现不易；如采用整体不溶蚀骨架式给药系统，各成分从骨架材料中扩散溶出，但受其印迹模板的影响，其扩散系数不同，也难与原方汤剂构成比相同，整体受控性差；采用溶蚀与扩散结合的系统又会增多影响因素，释药动力学控制不易。也可采用多中心給药方式，多中心同时溶出，溶剂易进入制剂中心，一定程度上弥补单质点中心成分溶出不均，整体上满足同时受控、相似度高的要求，实现整体释药的目标[7]；或采用多元定位和多元定时释药技术[8]，目前研究的口服中药多组分同步缓释制剂多集中在利用衣膜材料的溶胀爆破特性或渗透压原理设计多种衣层结构，其释药规律往往是几种释药机制的综合[9]，多成分控缓释制剂制备需结合多种技术，包括一些新制备技术的应用。综上，目前较适宜的多成分控缓释制剂及制备技术主要有：①渗透泵型控释给药系统；②薄膜包衣控释给药系统；③控缓释微丸、微球、微囊及小片。前期研究中发现：由于制剂中成分-成分、成分-辅料间可以相互络合、复合、螯合、包合、中和、自组装、化学反应形成超分子化合物，中药的物质基础是包括了单成分群在内的超分子体的混合物，超分子与分子之间存在印迹现象[10-11]。并且通过对补阳还五汤渗透泵片体外释放过程的研究[12]发现：采取渗透泵原理制备的补阳还五缓释片中多数成分能够实现“整体受控、同步释放”的目的，但由于渗透泵片依赖渗透压控制的原理，药物的释放并不能够完全切合中药复方用药之精髓。但也体现出补阳还五汤复方中成分的释放行为与药物结构有关，但印迹模板的影响更为关键，体现为具有相同的印迹模板的不同结构成分亦有可能呈现相同或相近的释放行为。

因此对中药控缓释制剂的研究应在现有剂型基础上，参考成熟单成分制剂品种制备方法，通过对中药多成分超分子印迹模板自主作用规律的研究，阐明制剂中单成分以及成分间自组织成超分子体的释药规律，以印迹模板控制多成分的整体同步释放，有可能会取得良好的效果。

2 超分子化学的引入为中药控缓释制剂研究提供了支撑

超分子化学根源于配位化学，有人称之为广义配位化学，是当代最前沿的化学研究领域之一。分子化学与超分子化学的区别在于前者基于化学键而后者基于分子组装体和分子间键。1987年Pederson，cram和Lehn因为对超分子化学领域的杰出贡献而获得该年度诺贝尔化学奖，超分子化学成为一门专门的学科引起人们的关注。基于超分子化学，多来源于原动植物生命体的中药可以看成是一个由单分子、超分子、聚合超分子及巨复超分子构成的复杂体系[13]。而中药成分群为生物超分子“印迹模板”的天然聚集体，在制剂学上体现出共“印迹模板”的自主作用，因此，研究中药复方成分“印迹模板”的整体受控规律对中药多成分控缓释制剂至关重要。

2.1 超分子印迹模板与药物释放动力学的关系 中药及复方成分来源于原动植物生命体，是一个巨大的超分子体系。其糖类、氨基酸、蛋白质、生物碱、醌、香豆素、木脂素、黄酮、萜类、挥发油、脂肪油、甾体、三萜、鞣质等有效成分群既体现小分子“印迹模板”特性，又可通过复合、络合、螯合、传荷等作用形成超分子；糖类、氨基酸、核苷酸又作为功能单体合成超分子聚合物，亦组织结构[11]。因此中药中各分子相互之间以及与机体都能按“印迹模板”形成生物超分子体而产生作用。且前期对中药控缓释制剂体外释放研究过程中发现[12]：出峰时间相近的药物具有相接近的释药行为，这符合了液相色谱原理及结构相近的成分具有相同印迹模板的概念；亦发现了即使成分结构不同，但如具有相同的印迹模板亦可呈现相同或相近的理化性质及药理作用。但由于超分子作用基于分子组装体和分子键力，其结合相对较弱，并且在制剂中单成分与超分子体同时存在，故在制剂制备过程中应研究中药复方药物超分子印迹模板特征及多成分释放超分子作用特征，寻找合适的制剂学单位实现多成分的整体受控，采用制剂学手段解决中药多成分控缓释制剂的整体释放是完全能够实现的。因此，超分子印迹模板的自主作用规律贯穿中药控缓释制剂始终，在中药控缓释制剂的理论与制备技术突破过程中发挥着重要的作用，阐明中药复方中的超分子“印迹模板”及其自主作用规律具有重要意义。

2.2 超分子“印迹模板”及其自主作用规律的研究方法 不同物质的印迹模板可从结构母核以及计算分子连接指数进行对比与归类研究。分子连接性指数法（molecular connectivity index，MCIs）可根据分子中原子的连接方式定量地描述分子的结构排列。分子连接性指数与分子的多种理化性质和生物效应有关[14]。前期研究[15]表明相同或相似分子结构其分子连接性指数必然相同或相近；相同或相近的分子连接性指数其分子结构可以不一致，但理化性质必然相似。因此可通过分子连接性指数计算结合超分子印迹模板理论探讨分析中药超分子“印迹模板”特征。分子连接性指数表达式简单，运算方便准确，但一阶的分子连接性指数无法确定结构的构型构象、立体结构问题，基于化合物分子之间形成超分子作用的特点，可进一步把分子连接性指数推广到超分子形成超分子连接性指数[16]，不但可保留原分子连接性指数的客观、唯一的优点，还通过分子间作用模型反映了分子间相互作用所带来的一系列影响，用于探讨超分子印迹模板特征优势更加明显。

在目前超分子化学研究方法的基础上，结合生物体特别是中药与人体超分子“印迹模板”特征及其自主作用规律进行研究，常用的方法有[17]：①量子化学方法，包括AbinitioHartree-Fock（HF）SCF，MP 和DFT等方法，但多适用于分子较小的超分子体系，对于大分子量子化学多采用分子对接和Wiener，Hosoya，Randic等分子拓扑学指数理论进行研究；②波谱方法，包括UV，IR，NMR及NMR光谱法，比较不同分子组成情况下其特征峰的变化，从而推断其基团（印迹模板）的变化；③吸附热测定法，采用滴定量热测定仪，测定不同组分的吸附热进行判断；④色谱法，比较在薄层色谱板中加与不加客分子情况下各斑点色谱行为的影响；比对分析不同分子组成情况下各特征峰的波数变化，从中分析超分子结构信息；⑤测定表观相对分子质量：按冰点下降法测定不同组分的表观相对分子质量；⑥电镜观察法，包括采用电镜扫描观察超分子产物特征等；⑦其他方法，包括化学动力学法、网络拓扑学法、谱效动力学法，可测定分子间的作用参数来探讨形成超分子的可能性及所形成超分子的状态稳定性。

除前述制剂学问题外，非制剂学的一些基础问题也限制了中药控缓释制剂的开发研究，需要分析解决。

3 中药控缓释制剂研究尚需解决的基础问题

3.1 中药复方药效物质基础尚未完整阐明 中药制剂为多成分群的混合物组合制剂，有效成分、代谢产物以及夹杂在药物中的无效成分甚至是有害成分等之间的相互影响，按传统的“一成分一效应；一成分一参数”的研究模式很难阐明其物质基础：成分群的种类数目和含量、量-效关系、时-效关系等，无法获得中药控缓释制剂设计所需的总量理化性质参数，难以从理论上指导中药缓释制剂的设计，也难以建立中药控缓释制剂质量监控的指标和方法[18]。

中药制剂的原料多为来源于自然界的动植物。与自然界生物体一样，中药成分群反映了原植物的遗传特征，为与原植物主体分子“印迹模板”相一致的客体小分子聚集群体。在经过了上亿年环境适应与优化作用后，其体内小分子应是最优的原植物“印迹模板”功能单体，与人体的经络脏腑的作用亦遵循超分子“印迹模板”的规律[19-20]，也即生命体及中药中各种成分均可以主体或客体形成超分子，中药复方成分复杂，系一天然形成超分子体系的优良土壤，引入超分子化学对阐明中药复方物质基础具有良好推动作用。

目前中药复方物质基础虽尚未完整阐明，但已取得较大成果，出现了如霰弹理论、药物能量理论、疾病浓缩效应、功能组分、广义成分论、体内直接物质基础及超分子化学作用 [13，21-24]等一系列理论和假说，从多角度、多层次阐述了中药复方的物质基础和作用机制，促进了中药复方药效物质基础研究的发展。对中药复方物质基础的研究也可在单成分Hill量效关系基础上，先獲得整体上的效应指标，再进行非线性拟合，将整体效应分摊到各成分头上，建立总效应与成分量变曲线，求得各峰定量药理学体系，再计算获得谱效学总量统计矩参数体系。进一步可在其基础上关联中药复方成分群剂量量变与靶点效应，形成网络药理学的研究思路：根据生物流量平衡与药物动力学原理，建立约束或非约束式微分网络动力学体系，确定各成分与靶点间的作用平衡常数与阈值，以成分与靶点平衡常数赋值组成拓扑网络，由其大小确定成分与靶点的空间关系（平衡常数越大，相互作用越强，反之亦然），同时依拓扑网络平衡常数可建立起网络动力学，可求得各成分的量-时-效关系。

3.2 中药药物动力学（谱动学）、药效动力学（谱效动力学）方法的建立 对中药复方控缓释制剂的体外评价，多沿用单成分制剂的评价方法。对体内评价亦多采用类似单成分制剂的药物动力学研究[25]，亦有学者提出利用现代科学技术手段，揭示中药组分体内成分变化及其动态变化规律的药动学过程，同时利用药动学变化的描述来评价多组分结构优化调整带来的整体效应的变化，真正阐明组分配伍后发挥药效作用的物质基础和作用机制[26-27]。前期研究中，建立了以指纹图谱表达的中药多成分体系的药物动力学，亦包含总量统计矩参数的谱动学和谱效动学总量统计矩数学模型[28]，能表征以指纹图谱表达的中药多成分药物动力学与药效动力学行为，可对多成分体系进行方便的测算，同时亦适用于未知成分药物动力学研究。

3.3 单成分与多成分释放动力学模型的关联 单成分药物其成分自制剂中释放的动力学过程较为明确，不需考虑印迹模板；而对于多成分体系，则需考虑其中的单成分及超分子体，因此需要关联单成分与多成分释放动力学模型。目前研究成分间整体受控释放动力学相似度的方法主要有相似因子法、总量统计矩相似度法、多组分中药化合物组释放同步性评价法、多指标定量指纹图谱法、剂量分割法等[29-33]。前期运用总量统计矩相似度法考察了药物成分自药材中溶出的规律[34]，发现该法能全面表达中药控缓释制剂释放过程中的色谱信息，可用于中药控缓释制剂整体释放评价。可先测定复方混合物中形成超分子体的成分，再利用不同释放时间指纹图谱数据计算形成超分子体成分的释放度，如释放度相同，则其超分子体系未被破坏，从而形成超分子的成分以超分子体形式同步释药。再结合各释放时间点的相似度，用于判断药物成分释放是否达到控缓释效果。

3.4 中药复方单成分理化特征与多成分表观特征间定量关系的建立 由于制剂学手段无法修饰药物代谢、分布与排泄的转运平衡常数等，只能借助剂型设计控制药物吸收平衡常数来实现整体药物动力学行为的修饰。因此要展开中药控缓释制剂的研究，还应获得设计时所需的有效成分群总量理化性质参数，才能依其理化特性设计出最宜的剂型与给药方式，实现“整体受控、同步溶蚀、多中心扩散”的释药目的。与制剂学相关的单成分理化特征参数包括溶度参数、pKa、扩散系数、分配系数、稳定性及药物动力学参数等。单成分的特征理化参数固定，而多成分体系却体现各参数表观特征，即其中所包含的单成分及超分子体的性质。目前对中药制剂的理化性质参数多按单成分模型进行研究，注重单个成分的特征理化参数研究，尚未建立起中药制剂多成分理化性质，即超分子“印迹模板”群相互作用的表观参数表征方法，这对中药制剂中间体的质量评价造成了困扰。因此掌握和预测单成分理化特征向多成分表观特征的传递规律，搭建两者定量关系亦是中药控缓释制剂研究所需解决的基本问题。

以共“印迹模板”为特征集合体的中药制剂，宏观上体现为超分子混相体系，理化参数表现出表观性质，如溶解、pH、渗透、分配及药物动力学性质都会改变，在这一性质改变过程，超分子形成将起到重要作用。因此，基于“印迹模板”的规律，研究中药复方提取物超分子存在形式以进一步阐明中药多成分群的理化性质，将为建立起适宜的中药超分子制剂制备与评价技术奠定基础。

4 讨论

虽然目前渗透泵型控释给药系统、薄膜包衣控释给药系统、控缓释微丸、微球、微囊及小片、胃内漂浮滞留控释给药系统等单成分控缓释制剂制备技术能够供多成分制剂借鉴，但这些制备技术多借助物理控制实现多成分整体释药目的，在释药过程中很难始终如一，单一制备技术难以达到同步缓释目的。

针对中药复方多成分、多靶点的用药特点，“整体受控、同步溶蚀”应为中药多成分控缓释制剂制备的指导原则，中药复方控缓释制剂制备的指导思想是：整体受控、同步溶蚀与多质点随机互补溶出。而由于中药多成分体系中各成分间的相互作用，存在超分子“印迹模板”自主作用规律[35]，因此，为使中药复方控缓释制剂保证整体释药的完整性，提高其重现性、体内外相关性和生物利用度，需要利用超分子主客体分子间的“印迹模板”作用规律与分子烙印、分子模版印迹技术，研究“印迹模板”的自组装、自组织、自识别与自复制特征[36]。阐明多成分体系中印迹模板自主作用规律，采用制剂学手段控制制剂中单成分和超分子体同步释放，修饰其吸收平衡常数，实现多成分的整体受控、同步释放。

综上所述，在中药控缓释制剂制备研究过程中，引入超分子化学的指导，通过对复方多成分“印迹模板”特性、理化生物性质及其与释药动力学关系的研究，寻找控缓释制剂中多成分群“印迹模板”同步受控释放的制剂单位，将有望阐明中药控缓释制剂整体受控的超分子机制，奠定中药控缓释制剂制备的理论与制备技术基础。将为中药复方开发成控缓释制剂提供有力的支撑，将大大推动中药产业现代化的步伐。

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[责任编辑 孔晶晶]