喜炎平注射液治疗手足口病联合用药方案的真实世界研究

王志飞+范海伟+谢雁鸣

[摘要] 该文应用整体网分析的方法，针对喜炎平注射液治疗手足口病的3 204例登记注册式研究数据，分析了其联合用药方案，发现喜炎平注射液的联合用药方案与《手足口病诊疗指南》一致性较好，但存在一些值得注意的问题：一是抗生素应用比例过大，超过预防继发感染的需要；二是利巴韦林的应用意义不大。该文认为从喜炎平注射液治疗手足口病的临床联合用药方案来看，其抗菌和抗病毒的临床价值尚未被充分认识。

[关键词] 喜炎平；手足口病；聯合用药；真实世界

[Abstract] Integrated network analysis was used in this paper to analyze Xiyanping injection combined therapy for hand-foot-mouth disease based on the registered research data of 3 204 cases. It was found that the drug combination therapy was almost consistent with the guidelines for the diagnosis and treatment of hand foot mouth disease，but there were some problems to be noticed： there were too many applications of antibiotics，more than the need in preventing secondary infection；and ribavirin was not necessary for use. This article showed that the clinical antibacterial and antiviral values of Xiyanping injection has not been well recognized for hand-foot-mouth disease.

[Key words] Xiyanping injection；hand-foot-mouth disease；drug combination therapy；real world

doi：10.4268/cjcmm20162406

喜炎平注射液（Xiyanping injection，XYPI）是中药穿心莲提取物经磺化而得到的穿心莲内酯磺酸盐灭菌水溶液，成分包括14-去氧穿心莲内酯、穿心莲内酯、新穿心莲内酯等，对腺病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒具有灭活作用，对多种致病菌有抑制作用，临床上主要用于感染性疾病，在儿科应用广泛。2008年开始，我国手足口病（hand foot mouth disease，HFMD）疫情呈蔓延趋势，卫生部办公厅印发了《手足口病诊疗指南》（卫发明电[2010]38号），喜炎平注射液作为普通病例湿热郁蒸证和重型病例毒热动风证的推荐中成药进入2010年版指南。本文基于前瞻性、多中心、注册登记临床试验数据分析喜炎平注射液治疗手足口病的联合用药方案，为喜炎平注射液的临床使用提供参考。

1 材料与方法

1.1 数据来源

数据来源于国家“重大新药创制”课题“中药上市后再评价关键技术研究”所开展的前瞻性、多中心、大样本、注册登记式临床试验。该试验共登记了喜炎平注射液用药患者31 064例，其中手足口病患者3 204例；登记信息包括患者的人口学资料、既往史、个人史、家族史，喜炎平注射液的用药情况，治疗前/中/后的实验室指标以及ADR/ADE的发生情况。

1.2 数据处理

根据“国际疾病分类10（international classification of diseases 10，ICD 10）”编码西医诊断；根据“中医病证分类及代码（GB/T15657-1995）”编码中医证候诊断；根据“解剖学治疗学及化学分类（anatomical therapeutic chemical，ATC）”编码化药；根据“全国主要产品分类与代码（GB/T 7635.1-2002）”编码中药。

提取西医诊断编码为“B08.401”（手足口病）的患者相关信息作为本研究分析的数据集。

1.3 分析方法

采用整体网分析的方法。通过n-派系的方法分析喜炎平注射液的联合用药方案；综合度数中心度（degree）、接近中心度（closeness）、中间中心度（betweenness）和特征向量中心度（eigenvector）4个指标形成综合中心度指数（comprehensive centrality index）来分析核心治疗方案；以医院等级、医院类别、患者性别、患者年龄为分类变量开展分层分析。本文的分析工具为UCInet，绘图工具为Netdraw。

CCI=4d×c×b×e，其中，CCI为综合中心度指数，d为度数中心度，c为接近中心度，b为中间中心度，e为特征向量中心度。

2 结果

2.1 基本情况

手足口病患者共3 204例，来自11家医院，其中三级医院7家，二级医院4家；西医院9家，中医院2家；医院分布于华中4家、华南4家、西南3家。患者男性2 040例，女性1 164例；患者年龄最小为新生儿，最大为43岁，其中[1，2）周岁最多，占比44.44%，3周岁以下占82.93%，10周岁以下占99.75%，见图1。

88.61%的患者（2 839例）未合并或并发其他疾患，其余363例患者合并或并发了共55种疾患，其中以肺水肿最多，占比24.61%，颅脑疾患次之，占比18.75%，其他还有牙龈疾患、肝炎、中度精神发育迟滞、腹泻、支气管炎等。

2.2 整体联合用药情况

喜炎平注射液治疗手足口病有402例患者未联用其他药物，占患者总人数的12.55%；另外2 802例患者有联合用药，联合用药的种类为55种，总频次3 456次；联合用药的西药占比高达90.91%（50种），中药仅5种，包括醒脑静注射液、痰热清注射液、强力宁注射液、炎琥宁注射液和血必净注射液；维生素C是最多联用的药物，占比高达21.82%，其次是拉氧头孢（11.74%）和头孢甲肟（10.99%）；从联合用药的类别来看，喜炎平注射液最多联用的是全身用抗细菌药，包括拉氧头孢、头孢甲肟、磺苄西林、头孢唑啉钠、头孢硫脒、阿莫西林、美洛西林、头孢地嗪、哌拉西林、头孢他啶、克林霉素、头孢替安、头孢曲松、头孢西丁、阿奇霉素、头孢替唑、头孢米诺；其次为维生素类药物，包括维生素C、维生素B6和复合维生素；其他针对消化系统、心脏用药，抗病毒药及营养支持药物等都有涉及，与手足口病的治疗指南一致性较高，见表1。

只联用1种药物的患者共计2 263例，占比高达70.63%，涉及药物40种，其中联用最多的是拉氧头孢（15.73%）和维生素C（15.69%）；从药物的类别来看，65.71%的患者联用抗细菌药物，16.57%的患者联用维生素类药物。

联用1种以上药物的患者539例，占比仅23.82%；建立其联合用药的整体网，其中心度见表2。

2.3 联合用药的分层分析

2.3.1 按医院分层 11家医院中，联合用药少于100例次的医院7家，在这7家医院中联合用药以抗感染药和维生素类药为主，其中2家医院联合用

药全部为抗细菌药，1家医院联合用药全部为维生素类药物；联合用药≥100例次的医院其联合用药情况见图2。

从医院的级别分层来看，三级医院联用维生素C、磷酸肌酸、氨溴索、利巴韦林、小儿氨基酸、头孢曲松和头孢甲肟；二级医院则联用氯化钠、维生素C、美洛西林或阿莫西林，见图3。

圆点的大小由其中间中心度决定，表示该药物对构成联合用药网络的贡献度，点越大贡献度越大（图3同）。

从医院的中西分类来看，中医院联合用药方案以头孢曲松和维生素C为核心。但中医院仅有9例患者，不具有代表性。

2.3.2 按年龄分层 年龄分层见表3。

2.3.3 按性别分层 按性别分层，男性患者和女性患者的联合用药其综合中心度指数基本重合，说明二者的联合用药方案基本一致，见图4。

指南指出“继发感染时给予抗生素治疗”，但65.71%的患者使用抗生素的事实很难用“继发感染”来解释，更可能的原因是“预防继发感染”。有研究表明手足口病患者可出現CD3，CD4，CD8升高而CD4/CD8比值降低的情况，患者往往既有细胞免疫功能紊乱，也有免疫球蛋白水平下降[1]，预防因免疫力下降引发的细菌感染可能是临床广泛使用抗生素的主要原因。特异性免疫中分泌型IgA合成和分泌的部位主要在肠道、呼吸道等部位，参与黏膜局部免疫，在局部抗感染中发挥重要作用；手足口病多为肠道病毒感染，病毒进入肠道后，影响分泌型IgA合成和分泌，导致呼吸道和消化道局部感染防御能力下降，因此酌情应用抗生素预防继发细菌感染

是有意义的[2]。但是预防性用药容易导致抗菌药物的滥用，因此手足口病的治疗中医院也应设立有关机制遏止盲目的预防性用药[3]。

维生素类药物尤其是维生素C，是喜炎平注射液治疗手足口病的重要联合用药，且在用药种类较多的方案中居于核心地位。维生素是人体生长发育和繁殖所必需的元素，能促进皮肤黏膜损害的修复。有研究[4]表明，喜炎平注射液治疗手足口病时联用水溶性维生素可迅速补充患儿体内丢失的维生素及其他微量元素，有利于疾病症状改善并促进康复。维生素C能促进胶原蛋白合成，促进肉芽组织生长和伤口愈合，在治疗手足口病患儿皮疹溃疡方面具有临床价值[5]。维生素B6具有促进中枢神经镇静和减少胃肠道反应的作用，也能促进口腔溃疡的愈合[6]。

心肌炎是手足口病的重要并发症。有研究表明，病毒性心肌炎患者过氧化物歧化酶（SOD）下降，氧自由基增高，而大剂量维生素C可使SOD升高，氧自由基降低，保护心肌。另外，喜炎平注射液与维生素C联用的方案中，磷酸肌酸钠占有重要地位。营养心肌，改善心肌代谢是心肌炎的重要治疗措施。磷酸肌酸钠是一种心肌细胞保护剂，同时又是高效能量补充剂，能提高心脏缺血区域传导能力，消除电生理紊乱，提高心肌细胞内的高能磷酸盐水平，改善心肌代谢，降低心肌耗氧量，所以保持高能磷酸化合物的水平成为各种限制心肌损伤方法的基本原则[7-8]。

手足口病并发呼吸道感染可能是联用氨溴索的原因。

3 讨论

3.1 喜炎平注射液治疗手足口病与指南的比较

喜炎平注射液是卫生部办公厅印发的《手足口病诊疗指南》（2010年版）普通病例湿热郁蒸证和重型病例毒热动风证的推荐用药。手足口病多数患者为普通型，少数病例可发生脑膜炎、脑炎、心肌炎和肺炎等重症，个别重症患儿病情进展快，易发生死亡。针对手足口病的普通病例和重症病例，指南都给出了治疗意见。

从本文的数据来看，喜炎平注射液治疗手足口病的联合用药以全身用抗细菌药、维生素类、消化道和代谢用药、心脏病治疗用药为主，与指南推荐一致性较高，但也表现出一定的特殊性。

3.2 不同年龄联合用药方案的比较

由表3可见，不同年龄段的联合用药方案也有不同，而且表现出较强的规律性。从抗生素的使用来看，小于2岁的患者主要使用拉氧头孢和头孢甲肟，而年龄较大的患者，尤其是3岁以上的患者主要使用头孢唑啉。拉氧头孢和头孢甲肟同属于第3代头孢菌素，而头孢唑啉为第一代头孢菌素。对于年龄较小的婴幼儿使用广谱、高档的抗菌药物可能出于更好地预防继发感染的考虑，然而这样的用法是非理性的[9]。同时，这种对婴幼儿继发感染的担忧还表现在联合用药的种类上：年龄小的患者首要联合用药是抗细菌药物，随着年龄增大维生素类药物成为首要联合用药。

利巴韦林在联合用药方案中的占比随年龄而增大。利巴韦林是一种强效单磷酸次黄嘌呤核苷脱氧酶抑制剂，具有广谱抗病毒作用。但是手足口病的治疗中并无使用利巴韦林的必要，卫生部办公厅印发的《手足口病诊疗指南》中也没有推荐利巴韦林。因此，可能是对于抗病毒治疗的不确定导致利巴韦林在联合用药方案中的占比随年龄而增大。喜炎平注射液具有明确的抗病毒作用，治疗手足口病时联用利巴韦林不但是没有必要的，还可能会带来额外的风险。

3.3 联合用药方案的医院间差异

由图3可见，不同医院的联合用药方案也不相同，在抗病毒治疗、营养支持、保护心肌、保护神经、预防继发感染上各有侧重。医院1注重心肌营养支持，医院2在营养支持的基础上注重继发感染的预防；医院3在抗病毒的基础上，注重保护神经和预防继发感染；医院4与医院1类似，但应用了抗生素预防感染。

不同级别的医院联合用药方案也有不同。三级医院联用药物较多，覆盖了抗病毒治疗、营养支持、保护心肌、保护神经、预防继发感染等各个方面，二级医院联合用药则较单一，除维生素C和电解质平衡外，主要是预防继发感染。

3.4 喜炎平注射液治疗手足口病的临床价值未被充分认识

对多项随机对照临床试验的Meta分析表明，喜炎平注射液治疗手足口病疗效确切，从主要研究指标（总有效率）和次要研究指标（退热时间、皮疹消退时间、疱疹消退时间）分析均有较好疗效[12]。喜炎平注射液具有很好的抗病毒作用，通过阻止蛋白质对DNA片段的包裹，阻断DNA的复制，从而抑制或杀灭病毒[13]；喜炎平注射液的原药材穿心莲被誉为“中药抗生素”[14]，是中药抗菌药物的典型代表；喜炎平注射液也有明确的抗菌和调节免疫力作用，其说明书上的适应症包括“支气管炎、细菌性痢疾、化脓性扁桃体炎”，也多与细菌感染相关，因此喜炎平注射液完全可以用于预防继发感染。然而从联合用药方案中可以看出，喜炎平注射液抗菌、抗病毒的作用并未得到充分认识，这导致临床医生在使用喜炎平注射液时还要联合大量的抗生素和利巴韦林，给患儿带来了不必要的风险。

4 結论

综上所述，喜炎平注射液治疗手足口病的联合用药方案与《手足口病诊疗指南》一致性较好，但存在抗生素和抗病毒药滥用的问题。喜炎平注射液抗菌和抗病毒的临床价值尚未被充分认识，因此有针对性地开展这方面的研究对提高喜炎平注射液临床应用水平有一定意义。

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[责任编辑 曹阳阳]