30026例参芪扶正注射液真实世界联合用药注册登记研究

王连心+谢雁鸣+艾青华+冯倩

[摘要] 该文采取前瞻性、多中心、大样本、注册登记式研究方法，进行参芪扶正注射液上市后临床应用真实世界联合用药特征分析，了解真实世界联合用药情况。注册登记使用参芪扶正注射液患者共30 026例，合并用药化学药（57 436例次，占82.76%）多于中成药（11 962例次，占17.24%），以抗酸药物及抗溃疡病药物、营养剂、免疫增强剂等居多，根据关联规则，2种合并用药与抑制胃酸分泌和抗肿瘤密切相关；3种合并用药与抑制胃酸分泌、止吐和抗肿瘤密切相关；4种合并用药与抑制胃酸分泌、止吐、抗肿瘤、免疫增强密切相关，与说明书适应症相符，为精准治疗提供线索，也为临床合理用药奠定基础。

[关键词] 参芪扶正注射液；注册登记；联合用药；关联规则；真实世界

[Abstract] Prospective，multi-center，large-sample and registered design was used to analyze the drug combination features of Shenqi Fuzheng injection in the real world clinical application，and comprehend the drug combination in the real world. A total of 30 026 patients with the use of Shenqi Fuzheng injection were registered，where the chemical drugs were used for 57 436 times （accounting for 82.76%），and the Chinese patent medicines were used for 11 962 times （accounting for 17.24%），mainly including anti-acid drugs and anti-ulcer drugs，nutritional agent，immune enhancement agent，etc. According to the association rules，drug combinations of 2 drugs were closely related to inhibiting gastric acid secretion and anti-tumor；drug combinations of 3 drugs were closely related to inhibiting gastric acid secretion，antiemetic and anti tumor；drug combinations of 4 drugs were closely related to inhibiting gastric acid secretion，antiemetic，anti-tumor，and immune enhancement. The above results were consistent with the Instruction，providing clues for accurate treatment，and laying the foundation for clinical rational drug use.

[Key words] Shenqi Fuzheng injection；registration；drug complication；association rules；real world

doi：10.4268/cjcmm20162405

参芪扶正注射液[1]（批准文号：国药准字Z19990065）为丽珠医药集团有限公司利民制药厂与北京中医药大学东直门医院在1987年开始合作研究的具有自主知识产权的中药新药。采用我国传统的扶正补气中药党参、黄芪为原料，以现代高新技术提取分离出黄酮苷、皂苷等有效成分，配制成250 mL的大容量注射剂。其药品说明书标识该药具有益气扶正的功效。用于肺脾气虚引起的神疲乏力，少气懒言，自汗眩晕；肺癌、胃癌见上述证候者的辅助治疗。为了解参芪扶正注射液真实世界用药情况，进行前瞻性、多中心、大样本参芪扶正注射液上市后注册登记研究[2-3]。从2013年1月到2015年3月，歷时近2年的时间，在全国35家医院进行注册登记，共登记30 026例使用参芪扶正注射液的患者。

1 材料与方法

1.1 研究设计

采用全院集中监测模式，注册登记使用参芪扶正注射液的住院患者和门诊患者；三级、二级医院均作为注册登记单位。

1.2 注册登记机构

全国范围内35家医院参加注册登记，北京中医药大学附属东直门医院、广州医科大学附属肿瘤医院为监测牵头单位。

1.3 注册登记对象

连续注册登记使用参芪扶正注射液的患者，只要使用1次参芪扶正注射液即纳入监测。

1.4 注册登记变量

包括登记对象的性别、年龄、个人过敏史（过敏原和过敏表现）、家族过敏史等一般信息；以及监测对象的诊断信息，包括西医诊断、中医诊断、中医辨证、合并疾病等；另外，包括患者的体温、脉搏、呼吸、血压等生命体征与合并用药，还包括患者的用药信息，如用药天数、使用方式、注射期间辅助疗法措施等根据指标性质进行描述。以及开始用药时间、给药途径、剂量、疗程、溶媒、室温、滴速、浓度、注射持续时间、是否不同通路同时使用其他药物、是否冲管、注射期间是否采取辅助措施等。

1.5 数据来源

所有监测数据来源于监测表和监测平台。监测表需要监测者人工填写。监测表数据在监测平台上录入，采用统一发放的用户名与密码，通过中药上市后临床再评价公共服务平台（http：//www.crpcm.com/），由数据管理员进行数据同步录入，采用双人双录模式进行差异校验。

1.6 统计分析方法

1.6.1 描述分析 本研究应用SAS9.2统计软件进行基于频数与率的描述性分析。正态分布计量资料的描述基于均数、标准差、最小值、最大值，偏态分布计量资料的描述基于中位数、上四分位数和下四分位数、最小值、最大值。分类资料的描述基于频数及百分比。

1.6.2 多元分析 应用SPSS Clementine 12.0进行关联规则April规律分析。

2 结果

2.1 注册登记完成情况

35家临床分中心共完成30 026例使用参芪扶正注射液患者的注册登记，见表1。

2.2 注册登记患者一般信息

2.2.1 性别 注册登记的30 026例使用参芪扶正注射液的患者，男性（15 136例，占50.41%）略多于女性（14 890例，占49.59%）。

2.2.2 年龄 46～65岁中年居多（14 747例，占49.11%），其次为66～80岁（6 906例，占23%），18～45岁（6 197例，20.64%），80岁以上（2 131例，7.1%），8岁以下（45例，0.15%）。

2.2.3 医院类型 西医医院患者数量（22 502例，占74.94%）多于中医医院（7 524例，占25.06%）；三级医院患者数量（28 770例，占95.82%）多于二甲医院（1 256例，占4.18%）。

2.2.4 诊断 西医诊断：除参芪扶正注射液说明书适应症（肺癌、胃癌）共7 306例次，占24.99%，也有用于治疗说明书以外疾病，如治疗其他消化器官恶性肿瘤（4 016例次，占13.74%）、乳房恶性肿瘤（3 367例次，占11.52%）、女性生殖器官恶性肿瘤（1 999例次，占6.84%）、内分泌、营养和代谢疾病（1 702例次，占5.82%）、循环系统疾病（1 322例次，占4.52%）、泌尿生殖系统疾病（1 258例次，占4.3%）、呼吸系统疾病（1 120例次，占3.83%）、淋巴、造血和相关组织的恶性肿瘤（1 041例次，占3.56%）等。

中医证候：由于监测医院多为西医医院，21 429例患者没有中医辨证，有中医辨证的患者中，以虚证类（3 713例次，占44.11%）为主，另有肺证类（722例次，占8.58%）、脾证类（674例次，占8.01%）、血证类（589例次，占7.00%）、肝证类（582例次，占6.91%）、寒热证类（483例次，占5.74%）、肾证类（421例次，占5.00%）、毒证类（204例次，占2.42%）、湿证类（162例次，占1.92%）、心证类（120例次，占1.43%）、痰证类（112例次，占1.33%）、风证类（92例次，占1.09%）、阴证类（82例次，占0.97%）、气机不利证（69例次，占0.82%）、经络证类（43例次，占0.51%）、邪侵证（38例次，占0.45%）、阳证类（20例次，占0.24%）、少阴证（8例次，占0.10%）、火证类（5例次，占0.06%）、少阳证类（2例次，占0.02%）。

2.2.5 合并疾病 注册登记的30 026例使用参芪扶正注射液的患者中，合并疾病以循环系统疾病，消化系统疾病，内分泌，营养和代谢疾病为主，分别为9 619例次（占26.07%）、4 857例次（占13.16%）、4 506例次（占12.21%）；另有呼吸系统疾病3 885例次（占10.53%），肿瘤3 605例次（占9.77%），泌尿生殖系统疾病3 020例次（占8.18%），血液及造血器官疾病和某些涉及免疫机制疾患1 561例次（占4.23%），肌肉骨骼系统和结缔组织疾病1 281例次（占3.47%），某些传染病和寄生虫病1 180例次（占3.2%），损伤、中毒和外因的某些其他后果654例次（占1.77%），症状、体征和临床与实验室异常所见，不可归类在他处者578例次（占1.57%），妊娠、分娩和产褥期514例次（占1.39%），神经系统疾病490例次（占1.33%），影响健康状态和与保健机构接触的因素362例次（占0.98%），眼及附器疾病191例次（占0.52%），皮肤和皮下组织疾病173例次（占0.47%），精神和行为障碍161例次（占0.44%），起源于圍产期的某些情况127例次（占0.34%），耳和乳突疾病75例次（占0.2%），先天畸形、变形和染色体异常57例次（占0.15%），疾病和死亡的外因1例次。

2.2.6 用法用量 参芪扶正注射液的用法绝大多数静滴（30 025例，占99.99%），用量绝大多数为250 mL（29 865例，占99.46%）；用药天数以4～7 d居多（10 738例，占35.76%）；29 750例患者有注射室温记录，276例患者注射室温信息缺失，计算有注射室温记录者，平均在23.56 ℃；滴速平均在51.23滴/min；30 006例患者有注射持续时间记录，20例患者注射持续时间信息缺失，计算有注射持续时间记录者，平均在92.82 min。

2.2.7 合并用药 除1 801例患者没有合并用药信息，全部合并用药中化学药（57 436例次，占82.76%）多于中成药（11 962例次，占17.24%），以祛瘀剂、抗菌药物居多；如抗酸药物及抗溃疡病药物、营养剂、免疫增强剂；注射期间有237例（占0.79%）患者与其他药物配制使用，以化学药居多（190例次，占87.16%），如维生素类营养剂；共11 931例患者注射前连续使用其他注射剂，以化学药居多（14 019例次，占75.59%），如抗酸药物及抗溃疡病药物等；共15 817例患者注射后使用其他注射剂，以化学药居多（15 199例次，占82.92%），如免疫增强剂等；共184例患者注射本药物期间同时使用其他注射剂，以化学药居多（183例次，占86.73%），如化疗用药等。

根据关联规则，合并使用2种药，以抑制胃酸分泌和抗肿瘤密切相关；合并使用3种药，以抑制胃酸分泌、止吐和抗肿瘤密切相关；合并使用4种药，以抑制胃酸分泌、止吐、抗肿瘤、免疫增强密切相关。

全部合并用药药理作用分析：包括全部合并用药和注射参芪扶正注射液期间配制使用、同时使用、注射前后使用的所有药物，見表2～5。

选取合并用药药理作用频数前10（当第10种药的频数和排在它后面药物的频数刚好相同时，就会超过10种药物）进行绘图，可见参芪用药人群常用合并用药中最常见配伍为抗肿瘤与抑制胃酸分泌药物、止吐与抑制胃酸分泌药物，见图1。

全部合并用药名称包括全部合并用药和注射参芪扶正注射液期间配制使用、同时使用、注射前后使用的所有具体药物，见表6～9。

选取合并用药药名频数前10（当第10种药的频数和排在它后面药物的频数相同时，就会超过10种药物）进行绘图，可见参芪扶正注射液用药人群常用合并用药中最常见配伍为还原型谷胱甘肽与泮托拉唑、还原型谷胱甘肽与奥美拉唑，见图2。

粗线.使用频率7%以上；虚线. 使用频率3.5%以下；细线. 使用频率3.5%～7%。

粗线.使用频率1%以上；虚线.使用频度0.5%以下；细线. 使用频度0.5%～1%。

3 讨论

3.1 注册登记研究设计特点

本研究采用真实世界前瞻性、多中心注册登记研究。对中药上市后临床评价旨在进一步评价药品对原有适应证的有效性，并发现新的适应病证，以进行精准定位，上市前研究往往局限于效力试验，关注的是药物能否在理想用药环境下产生预期的治疗效力；而效果试验衡量的是药物在真实临床环境下带给患者的受益程度。随机对照试验，特别是解释性随机对照试验，往往只关注于治疗措施的效力，无法提供药品上市后在广大人群中应用的临床实践数据。真实世界研究属于效果研究的范畴，在研究人群选择、样本量大小、评价时间点和指标、数据收集和质量控制等方面具有自身的特点，根据患者实际的病情和意愿选用药物或其他治疗措施，而不是采用随机的方法来安排对受试者的干预和用药，可以探索真实世界基于大样本量和广泛用药人群干预措施的外部有效性，进而指导临床合理有效用药。

3.2 参芪扶正注射液联合用药特点

注册登记的使用参芪扶正注射液的30 026例患者中，合并用药化学药（57 436例次，占82.76%）多于中成药（11 962例次，占17.24%），以抗酸药物及抗溃疡病药物、营养剂、免疫增强剂等居多，根据关联规则，2种合并用药与抑制胃酸分泌和抗肿瘤密切相关；3种合并用药与抑制胃酸分泌、止吐和抗肿瘤密切相关；4种合并用药与抑制胃酸分泌、止吐、抗肿瘤、免疫增强密切相关，与说明书适应症相符，为精准治疗提供线索，也为临床合理用药奠定基础。另外可见，中成药与化学药联合应用在肿瘤等重大疾病中较为常见[4-5]，将有助于提高临床治疗水平，让群众享受更便捷高效的医疗卫生服务，更好地服务民生；同时，对于中成药与化学药联合应用的研究，有利于中成药产品和中药企业自我定位，立足合适的应用领域，为中药产业深化发展提供方向，也为推动医疗资源公平提供依据。

[参考文献]

[1] 王连心，谢雁鸣，艾青华，等.医院集中监测嵌套巢式病例对照设计的30 026例参芪扶正注射液上市后临床安全性研究[J].中国中药杂志，2015，40（24）：4739.

[2] 谢雁鸣，魏戌.中药上市后安全性及有效性再评价临床试验设计要求[J].中国中药杂志，2011，36（20）：2768.

[3] 叶晓勤，杨伟，谢雁鸣，等.基于倾向性评分的中医复杂干预临床疗效评价[J].中国中医基础医学杂志，2012，8（2）：1577.

[4] 谢雁鸣，王连心，王永炎.临床联合用药机制研究的探讨[J].中国中药杂志，2014，39（18）：3424.

[5] 王海燕，杨薇，谢雁鸣，等.胃恶性肿瘤患者常见合并疾病及中西药物使用特征的实效研究[J].中国中药杂志，2014，39（18）：3424.

[责任编辑 曹阳阳]