靶区勾画对125I放射性粒子植入治疗非小细胞肺癌效果的影响

吕金爽 关志宇 郑广钧 石树远 朱晓雷

靶区勾画对125I放射性粒子植入治疗非小细胞肺癌效果的影响

吕金爽 关志宇 郑广钧 石树远 朱晓雷

目的探讨非小细胞肺癌（NSCLC）125I放射性粒子植入术中靶区的勾画对术后疗效的影响。方法选取自2012年1月至2014年12月在天津医科大学第二医院接受治疗的经病理学明确诊断的NSCLC患者60例，根据入组编号将患者分为两组，每组30例，组1依据胸部CT肺窗沿瘤体边缘直接勾画靶区，应用治疗计划系统（TPS）制定术前计划，指导术中125I放射性粒子植入；组2按照胸部CT肺窗沿瘤体边缘再外放0.5 cm认定为靶区，根据此靶区制定术前计划，再行125I放射性粒子植入。术后定期复查胸部CT及肺功能，比较两组患者肿瘤原位复发率及出现放射性肺损伤（RIPD）的情况，随访期为1年。根据术后第6个月时复查胸部CT结果，与粒子植入前进行比较，按照实体肿瘤疗效评价标准判定疗效。结果全部患者顺利完成粒子植入治疗，随访期内无死亡病例。组1与组2的有效率比较，差异无统计学意义（86.7%vs90.0%；χ2＝0.991，P＝0.326）；组1的肿瘤原位复发率显著高于组2，差异有统计学意义（20.0%vs6.7%；χ2＝2.071，P＝0.043）。两组患者术后与术前肺功能指标FEV1%和DLCO%比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论按照胸部CT肺窗将沿瘤体边界外放0.5 cm后进行肺癌125I粒子植入，可减少肿瘤原位复发，且不会影响治疗效果及引发明显肺功能损伤。

非小细胞肺癌；125I放射性粒子植入； 靶区勾画； 原位复发； 放射性肺损伤

肺癌是当前世界上最常见的恶性肿瘤之一，病死率居各类恶性肿瘤首位，临床上85%的肺癌为非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC），鳞癌和腺癌又是NSCLC中的主要类型。由于肺癌早期很难发现，诊断困难，绝大多数肺癌确诊时已属中晚期。常规的手术、化疗、外照射放疗等综合治疗对肺癌的效果并不理想，且存在多种不良影响［1］。近十余年来，125I放射性粒子植入治疗中晚期肺癌［24］及肺转移癌［5－6］在国内迅速开展并取得令人肯定的治疗效果。

放射性粒子植入的本质是一种精确放疗［7］，要求治疗靶区的边缘必须匹配达到处方剂量（prescribed dose，PD），而周围正常组织不受到明显损伤［8］。这需要放射性粒子植入排布与瘤体有很好的适形性，使处方剂量达到完全覆盖肿瘤靶区并对正常组织尽量减少辐射［9］。因此，对术前计划提出了更高的要求。将瘤体周围肿瘤亚临床区一并勾画为靶区，杀灭肿瘤亚临床区癌性淋巴管栓塞，成为确定疗效并防止肿瘤原位复发的重要因素［10－11］。

本文回顾性分析了60例NSCLC患者应用CT引导下经皮穿刺放射性125I粒子植入治疗，分为两组进行不同范围的靶区勾画，观察并比较两组患者的术后效果、病灶复发情况及肺功能损伤情况。

对象与方法

一、研究对象

收集2012年1月至2014年12月期间在天津医科大学第二医院胸外科应用CT引导下经皮穿刺植入放射性125I粒子治疗的NSCLC患者的临床资料。

1.入组标准：①经组织病理学和（或）细胞学检查明确诊断为NSCLC的患者；②增强CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射计算机断层成像（positron emission computed tomography，PET－CT）等影像学检查确诊为局部中晚期肺癌；③病灶直径≤4 cm；④术前体力状态评分（Karnofsky，KPS）＞60分，预测寿命至少6个月；⑤未出现远处转移；⑥无出血倾向、凝血功能异常；⑦心肺功能无明显异常；⑧外周血象无明显异常；⑨术前未接受针对该病的常规放化疗及其他治疗；⑩了解病情，知晓相关治疗的作用及其不良反应，自愿接受治疗，并签署粒子植入同意书，经本院伦理委员会批准。

2.分组：共入组60例患者，按照入组顺序进行编号并分为两组，其中编号为奇数患者进入组1，编号为偶数患者进入组2，每组30例。术前均应用治疗计划系统（treatment plan system，TPS）选取胸部CT肺窗进行靶区勾画，其中组1依据肿瘤实体边缘勾勒靶区进行粒子植入，组2依据肿瘤实体边缘外放0.5 cm进行靶区勾勒并行粒子植入。

二、方法

1.材料与设备：粒子源为国产放射性125I，半衰期60.2 d，粒子活度0.7 mCi（2.59×107Bq），γ射线能量27～35 keV，组织穿透距离1.7 cm。植入装置为国产粒子植入器械及植入校准装置。一次性粒子植入专用针由上海生产消毒密封；相关设备为Prowess公司的TPS、GE64排螺旋CT、JAEGER肺功能测定系统；治疗计划为处方剂量120 Gy。

2.肿瘤靶区勾画：按术前胸部CT片进行裁减、图像转换；应用Prowess公司的TPS，依据步骤进行患者信息录入、注册，并设置比例尺，组1沿肺窗CT沿肿瘤实体边缘勾勒靶区；组2沿肿瘤实体边缘外放0.5cm勾画靶区（图1）。

图1 肿瘤靶区的勾画。A：按照病灶边缘勾画靶区；B：按照病灶边缘外扩0.5 cm勾画靶区

3.术前计划、术中植入及术后验证：将选定的处方剂量及粒子活度等数据输入TPS中获取所需植入的粒子个数、植入通道及相关数据。治疗在CT影像学引导下，严格依照TPS进行粒子植入，植入后将两组患者的术后CT输入TPS进行术后剂量验证。

4.合并治疗情况：所有患者拟术后接受规律的全身化疗，其中鳞癌的化疗方案为吉西他滨联合顺铂，腺癌的化疗方案为培美曲塞联合顺铂，共化疗4个周期。

三、评价标准及随访

所有病例术后定期复查胸部CT观察病灶有无局部复发，以术后第6个月的胸部CT与治疗前比较判定疗效。

1.肺损伤分级标准：使用放射治疗肿瘤学组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）评价标准判定放射性肺损伤（radiation－induced pulmonary damage，RIPD）程度。0级：无变化；1级：轻度的干咳或用力时呼吸困难；2级：持续性干咳，需要麻醉性镇咳药，轻微用力时呼吸困难；3级：严重咳嗽，麻醉性镇咳药无效，安静时呼吸困难，临床及影像学有急性放射性肺炎的证据，需要间断吸氧或继续治疗；4级：呼吸功能不全，持续吸氧或辅助通气；5级：放射性肺炎直接导致的死亡。

2.疗效评价：参照实体肿瘤疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST Version 1.1）［12］。完全缓解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失，任何病理性淋巴结（无论是否为靶病灶）短径必须缩小至10 mm以内；部分缓解（partial remission，PR）：以基线的直径总和为参照，所有靶病灶的直径总和至少缩小30%；疾病进展（progressive disease，PD）：以研究中直径总和的最小值（如果基线时总和值最小，则包括基线值）为参照，靶病灶直径的总和至少增加20%。此外，总和绝对值也必须证实至少增加5 mm（出现一个或多个新病灶也视为PD）；疾病稳定（stable disease，SD）：既未出现足够的缩小符合PR，也未出现参照直径总和的最小值有足够的增大而符合PD时。

3.随访：对所有患者进行随访，随访期为1年。随访指标包括术后并发症、肺功能指标和胸部CT检查。

四、统计学处理

采用SPSS 16.0统计软件分析所得数据，计数资料（包括性别构成、病理类型、TNM分期、原位复发、疗效判定）采用n（%）表示，两组间比较采用卡方检验；计量资料（包括平均年龄、病灶直径、剂量参数和肺功能指标）采用±s表示，两组间比较采用t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者基线资料比较

组1与组2患者的性别构成、平均年龄，以及肿瘤的病理类型、TNM分期和平均直径比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

二、术后疗效和剂量参数

1.总体疗效：所有患者顺利完成粒子植入，术中未发生重要血管及气管损伤等严重并发症。术毕常规CT扫描，14例（14/60，23.3%）患者出现气胸，其中6例行胸腔闭式引流术，8例行胸腔穿刺抽气；12例（12/60，20.0%）患者出现肺内出血，其中3例伴有咯血，无进行性血胸，止血处理后症状消失，定期复查胸部CT见出血吸收。

2.术后剂量验证：两组患者的处方剂量均为120 Gy，经术后剂量验证显示，两组间D90、D100、平均剂量和V100比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（图2和表2）。

3.两组患者术后接受合并治疗情况：组1中有25例完成4个周期全身化疗，2例拒绝化疗，3例在化疗过程中因不良应过大而中途放弃；组2中有23例完成4个周期全身化疗，5例拒绝化疗，2例在化疗过程中因不良反应过大而中途放弃。

4.两组患者术后疗效判定比较：术后6个月复查胸部CT显示，组1的CR率为6.7%（2/30），PR率为80.0%（24/30），SD率为10.0%（3/30），PD率为3.3%（1/30），有效率（CR＋PR）为86.7%；组2的CR率为20.0%（6/30），PR率为70.0%（21/30），SD率为10.0%（3/30），PD率为0（0/30），有效率为90.0%，两组有效率比较差异无统计学意义（χ2＝0.991，P＞0.05）。

表1 两组患者基线资料比较［（n（%）］

图2 术后剂量验证。A：按照病灶边缘勾画靶区粒子术后DVH图剂量验证；B：按照病灶边缘外扩0.5 cm勾画靶区粒子术后DVH图剂量验证

表2 两组患者术后剂量参数比较±s）

表2 两组患者术后剂量参数比较±s）

组别 总例数 D90（Gy） D100（Gy） 平均剂量（Gy） V100（%）.3组2 30 134.0±15.3 110.4±13.9 259.3±18.7 97.6±3.2t值组1 30 145.1±11.3 105.3±12.4 237.3±17.8 93.2±5 1.695 1.641 1.527 1.547P值0.095 0.106 0.132 0.127

5.两组患者术后复发和肺功能指标比较：全部患者完成1年随访，随访期内组1原位复发患者6例，复发率为20.0%（6/30），其中2例同时伴肺内转移；组2原位复发患者2例，复发率为6.7%（2/30），未发现肺内转移，组1患者的原位复发率显著高于组2，差异有统计学意义（χ2＝2.071，P＜0.05）。依据RTOG/EORTC放射反应评分标准，随访期间两组患者均未出现明显咳嗽咳痰、胸闷喘憋及发热等症状，未发现明显RIPD及纤维化，也未出现放射性食管炎、放射性脊髓炎、心脏损害、胸腔内出血和心律失常。复查肺功能指标较术前未见明显下降病例，胸部CT亦未见病灶周围出现明显RIPD改变（表3）。

讨 论

放射性粒子植入治疗肺癌是近十余年来国内迅速发展起来的应用靶向技术治疗肿瘤的新手段，该方法将放射性粒子种植入肿瘤体内，通过其产生的γ射线持续对肿瘤进行内照射以达到杀灭肿瘤细胞的目的［13］。运用立体定向技术，在CT影像学引导下，将微型放射性125I粒子准确植入到肿瘤内部及边缘，使肿瘤组织受到最大限度的杀伤，正常组织不受损伤或仅有轻微损伤，达到既能控制肿瘤复发又能最大限度保护正常功能的目的［14］。

美国近距离治疗协会规定，所有接受放射性粒子治疗的患者术前必须制定治疗计划，以预测剂量的分布［15］。放射性粒子植入组织间照射要有较好的剂量计算模型，以表达组织边界剂量分布的特征，使剂量分布更加合理，从而提高治疗效果［9－11］。因此，如何勾画靶区、减少原位复发，同时最大限度地降低RIPD的发生率已经成为临床研究的重要课题。

本研究所选取的两组病例术后验证剂量体积直方图（dose volume histogram，DVH），组1靶区接受的平均照射剂量为（237.3±17.8）Gy，组2靶区接受的平均照射剂量为（259.3±18.7）Gy，均接近或大于PD的2倍，弥补了外放射治疗剂量提升困难的缺陷；两组病例D90均高于PD，提示90%的肿瘤体积接受了高于PD的辐射剂量，也显示粒子植入位置准确，剂量分布合理。但组1（肿瘤实体靶区勾画组）复发率高于组2（实体靶区外放组），差异具有统计学意义（P＜0.05）。术后6个月判定疗效，组1有效率86.7%，组2有效率90.0%，差异无统计学意义，但组2的CR率是组1的3倍（20.0%vs6.7%），充分说明外放0.5cm勾画靶区制定治疗计划进行粒子植入，既能保证治疗的有效率、提高CR的机会，又可降低肿瘤的原位复发率。究其原因，无论从肺窗还是纵隔窗，肿瘤真正的局部侵及范围并不是肉眼看见的肿瘤边界，一些微瘤栓或微毛刺影并不一定能被肉眼从CT影像上发现，如果只考虑按照肉眼见到的实体肿瘤边界作为靶区边缘进行勾画，不可避免会发生微小瘤栓病灶未被勾勒在靶区内，由此做出的术前计划以及所指导的实际放射性粒子植入操作不能将微小肿瘤病灶涵盖在有效杀灭肿瘤的剂量范围内，从而导致肺癌原位复发。

RIPD是胸部肿瘤放射治疗的常见并发症，早期的临床症状为低热、干咳、胸闷，合并感染者有高热、气急、胸痛，咯痰，有时有痰血，较严重者出现急性呼吸窘迫。其影像学检查多表现为病灶边缘或周围出现斑片状浸润改变或致密阴影。RIPD如不能被早期发现、早期用药物控制和采取积极的护理措施，对于损伤较重的患者，病情将会加重和发展，进而并发呼吸衰竭、肺动脉高压、肺源性心脏病或右心衰竭。与普通的外照射治疗相比，125I粒子植入疗法具有下列优势：①能克服高剂量率外照射所导致的治疗增益比下降，具有超分割放疗的放射生物学优点；②持续低剂量率照射可增加其射线作用的敏感性［16］，也可减轻食管、脊髓、肺等的损伤，提高其耐受性15%～25%；③粒子放射源周围的剂量按照与放射源距离的平方反比定律而下降，因此，病灶周围正常组织或脏器所接受的辐射剂量迅速衰减，损伤明显减少。Imamura等［17］于1999年首先证实，经皮穿刺插植高剂量率放射性核素治疗肺癌安全有效，无严重不良反应；还具有肿瘤靶区高剂量、周围正常组织受量低的特点，靶区外1 cm和2 cm处组织接受的剂量迅速衰减至20%和5%左右，弥补了传统外放疗分次短时照射、肿瘤靶区剂量提升困难和对正常组织损伤大的不足。也有文献［18］报道粒子种植周围肺组织出现小面积纤维化，但对肺功能影响较小。本研究中两组患者在术后随访过程中仅少数出现短期间歇性咳嗽、咳痰，对症处理后逐渐好转及缓解，未出现明显胸闷喘憋、胸痛及发热等严重RIPD症状，复查肺功能指标较术前未见明显异常改变病例，胸部CT亦未见病灶周围出现明显RIPD改变，提示其对肺组织放射毒性损伤效应很低。

表3 两组患者术前、术后第3个月的肺功能指标比较±s）

表3 两组患者术前、术后第3个月的肺功能指标比较±s）

注：FEV1%表示第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in first second，FEV1）与用力肺活量（forced vital capacity，FVC）比值，是反映气道是否阻塞的指标；DLCO%表示肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung），是肺弥散功能的评价指标，指单位时间内、单位压力差下通过肺泡毛细血管膜进入毛细血管血液中的一氧化碳含量，实测值与预计值的百分比≥80%为正常。

FEV1% DLCO%组别术前 术后 术前 术后组1（30例）0.111 0.152 0.173 0.208 67.8±8.3 65.9±9.6 86.2±8.3 83.9±9.6组2（30例） 70.1±10.2 68.2±9.1 82.6±6.3 84.1±8.4t值 1.62 1.451 1.379 1.274P值

综上所述，制定肿瘤治疗计划是粒子植入的重要步骤，准确勾画靶区对粒子植入治疗提供了重要的术前依据。根据本研究，将瘤体边界外放0.5 cm后进行肺癌125I粒子植入可降低肿瘤原位复发率，同时不会造成明显RIPD。需要说明的是，本研究所选取的病例中，对于病灶的大小做了限定，在此基础上分组勾画靶区并进行粒子植入后未见明显RIPD改变，尚不能作为全部肺癌病灶的统计依据，需要积累更多的临床研究资料，使其更加完善、可靠。

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Efficacy analysis of different target area selection in implantation of125I radioactive seeds in non－small cell lung cancer

LyuJinshuang，GuanZhiyu，ZhengGuangjun，ShiShuyuan，Zhu Xiaolei.DepartmentofThoracicSurgery，The2ndHospitalofTianjinMedical University，Tianjin300211，China

：GuanZhiyu，Email：xxwtj＠sina.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy of different target area selection in implantation of125I radioactive seeds in treatment of non－small cell lung cancer.MethodsSixty patients with non－small cell lung cancer confirmed by pathology undergoing treatment in The 2ndHospital of Tianjin Medical University between January 2012 and December 2014 were enrolled.Patients were divided into two groups according to the sequence number，with 30 patients in each group.In group 1，target area was defined along the tumor margin based on lung－window CT，and treatment plan system（TPS）was used to make pre－operative plans and guide the implantation process of125I radioactive seeds.In group 2，target area was extended by 0.5 cm in all dimensions outside the tumor margin based on lung－window CT，and TPS was also used with the same implantation method.Patients were followed up for one year，chest CT and pulmonary function examinations were conducted，and the locoregional recurrence rate and status of radiation－induced pulmonary damage were observed in two groups.Chest CT examination performed 6 months after operation was utilized to evaluate the treatment efficacy according to response evaluation criteria in solid tumors.ResultsAll patients went through implantation procedure successfully，with no death during follow－up.There was no significant difference in effective ratebetween two groups（86.7%vs90.0%；χ2＝0.991，P＝0.326）.The recurrence rate in group 1 was significantly higher than that in group 2（20.0%vs6.7%；χ2＝2.071，P＝0.043）.There was no significant difference between preoperative and postoperative lung function indicators of FEV1%and DLCO%in two groups（P＞0.05）.ConclusionsExtending the target area by 0.5 cm outside the tumor margin in implantation of125I radioactive seeds in treatment of non－small cell lung cancer can reduce the risk of locoregional recurrence，with no effect on treatment efficacy and no obvious radioactive lung injury.

Non－small cell lung cancer；125I radioactive seed implantation； Target area selection； Locoregional recurrence； Radiation－induced pulmonary damage

2016－11－10）

（本文编辑：周珠凤）

10.3877/cma.j.issn.2095－8773.2017.01.09

300211 天津医科大学第二医院胸外科

关志宇，Email：xxwtj＠sina.com

吕金爽，关志宇，郑广钧，等.靶区勾画对放射性粒子植入治疗非小细胞肺癌效果的影响［J/CD］.中华胸部外科电子杂志，2017，4（1）：43－48.