前列腺癌最大限度雄激素阻断治疗后代谢指标变化研究

李金和，陈国俊

青海大学泌尿科，青海西宁 810000

前列腺癌在美国已经超过肺癌成为最常见肿瘤，占所有男性肿瘤的27%，在我国随着生活水平提高和饮食结构的变化，发病率也逐年升高[1-2]。其死亡率也呈上升趋势，随着前列腺特异性抗原（PSA）筛查的普及，前列腺癌早期诊断率大大提升，但仍有35%的患者确诊时已发展为晚期[3]，积极治疗具有重要意义。

1 前列腺癌的发病机制及治疗概况

前列腺癌的发生与睾酮的刺激有关，内分泌依赖于丘脑-垂体-睾丸轴。睾酮是雄激素，95%是由睾丸细胞产生，5%由肾上腺皮质的束状带和网状带在促肾上腺皮质激素刺激下产生。睾酮的分泌受下丘脑和垂体的激素调节，下丘脑可分泌促黄体激素释放激素（LHRH），使垂体前叶分泌黄体生成素（LH），LH作用于睾丸，产生睾酮[4]。内分泌治疗适用于进展期前列腺癌，还适用于根治性手术和放疗前后的辅助性治疗，可延长病人的存活期及总生存期，研究发现[5]，病人接受内分泌治疗后，对于3年生存期有显著影响。内分泌治疗包括药物或手术去势治疗、间歇内分泌治疗、最大限度雄激素阻断等。1941年HUGGINS[6]提出睾丸切除术去势治疗晚期前列腺癌，可降低血清睾酮的浓度，是去势治疗的金标准，手术简单安全，但对男性心理有较大负面影响，近年来应用减少。药物去势[7]是保留睾丸，使用药物使睾酮浓度降低，LHRH-α是应用较多的药物，药物去势副作用与手术去势较相似，包括潮热、男性乳房女性化、性欲降低等，由于保留睾丸，对于病人心理影响较手术去势小。不论是药物或手术去势，只能抑制睾丸产生的睾酮，而不能阻断肾上腺产生的睾酮；青年男性的雄激素，90%来自睾丸，10%来自肾上腺；但是对于65岁以上男性，60%来自睾丸，40%来自肾上腺，所以单纯去势治疗太过于局限。所以有学者提出去势与抗雄激素药物即最大限度雄激素阻断（MAB）疗法[8]。

2 最大限度雄激素阻断治疗前列腺癌

MAB包括去势与抗雄激素治疗，通过LHRH-α阻断雄激素，联合雄激素受体阻断剂可协同抑制雄激素功能，可阻断睾丸及肾上腺素产生的雄激素。戈舍瑞林是常用药物，是LHRH的类似物，通过抑制垂体合成LH，降低血清睾酮，达到同手术去势相同的效果。但病人开始使用戈舍瑞林时，LH受刺激，睾酮在2～3周内分泌增加，会加重病人的骨瘤加剧、骨髓受压等等症状，严重者导致偏瘫甚至死亡[9]，所以联合抗雄激素药物可拮抗睾酮的过量增加。研究中有使用比卡鲁胺，比卡鲁胺是非甾体类抗雄激素药，与雄激素受体竞争性结合，可以抑制雄激素，起到抑制癌细胞转移的作用[10]。疗效较单纯去势显著提高。研究[11]发现，比卡鲁胺与戈舍瑞林联用疗程长，不良发应也多，会对患者的耐受性产生一定影响。

最大限度雄激素阻断治疗前列腺癌后代谢指标变化：①MAB治疗后PSA的变化。有研究[12]发现，MAB治疗前列腺癌后PSA有显著变化，其中tPSA与fPSA均下降，fPSA/tPSA升高。PSA是由前列腺上皮细胞特异分泌的蛋白酶，包括tPSA与fPSA/tPSA，均是诊断前列腺癌的指标，正常人体血液中tPSA与fPS含量很少，发生前列腺癌时，病人前列腺组织遭到破坏，使tPSA、fPSA在血液中的含量明显升高，tPSA变化幅度较fPSA大，从而引起fPSA/tPSA显著降低。

②MAB治疗后血红蛋白的变化。研究[13]发现，MAB治疗局部晚期前列腺癌病人后，血红蛋白（Hb）浓度和红细胞计数均下降。产生的结果即会导致患者轻度贫血，不会造成严重后果。但是转移性前列腺癌且有贫血患者，MAB治疗后Hb较前增加，无贫血患者，MAB治疗后Hb较前下降。结果还表明，睾酮水平与Hb浓度和红细胞计数水平呈显著正相关，可能Hb浓度下降是由于睾酮的缺乏引起，分析原因雄激素可能通过受体介导，刺激骨髓红系祖细胞，以及促红素和铁调节蛋白的间接调节作用；MAB治疗后血清雄激素水平下降明显，低雄激素血症较明显，从而减弱了雄激素对机体造血功能，导致贫血。

③MAB治疗后血脂的变化。研究[14]显示，MAB治疗1年后，发现患者总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯较治疗前显著增加。原因可能是雄激素与脂肪组织雄激素受体结合，抑制脂蛋白酶和脂肪酸的合成，减少游离脂肪酸，MAB治疗后雄激素含量减少，从而引起血脂含量异常。上述研究时间均较短，且是国外患者，我国研究中，李贵忠[15]使用MAB治疗24个月后，总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平与治疗前比较差异无统计学意义，之前的研究[16]表明，东亚国家患者代谢综合征患病率低于西方人，提示MAB可能对于亚洲黄种人血脂代谢影响较西方人小。

④MAB治疗后血糖的变化。研究[17]发现，激素治疗后，前列腺癌患者平均空腹血糖逐步增加，胰岛素敏感性系数降低13%，表明激素的使用可能增加糖尿病风险。李贵忠使用MAB治疗2年后发现，血糖水平治疗前后差异有统计学意义，血糖增加的幅度较激素治疗小。分析原因是MAB治疗可促进1型骨骼肌纤维增生，改善肌肉对胰岛素的敏感性。

⑤MAB治疗后骨密度的变化。有研究[18]发现，MAB治疗后骨密度减少。治疗后2年，脊柱骨密度、骨盆骨密度、前臂远端骨密度减少分别为1.7%、5.2%、9.4%，治疗后10年，脊柱骨密度、骨盆骨密度减少分别为14%、28%，治疗后7、15年的骨折发病率分别为13.6%、40%。治疗后腰椎和股骨颈的骨密度明显较治疗前下降，说明MAB治疗后会导致骨密度减少。分析原因如下：睾酮会与成骨细胞表面的雄激素受体结合，影响成骨细胞的增殖以及分化，促进细胞因子、生长因子和胶原蛋白、成骨蛋白等基质蛋白的合成，MAB治疗后的低雄激素血症会引起破骨细胞活化、骨小梁及连接结构的破坏，从而减弱了雄激素刺激成骨，以及维持骨量中的作用，骨形成会相应减少，骨吸收增加，会导致骨密度下降，引发骨质疏松。

研究显示，MAB治疗后，患者骨代谢活动活跃，骨形成指标BGP与骨吸收指标DPD均升高。BGP由成骨细胞合成分泌，不受骨吸收因素影响，可反映成骨细胞的活动状态；DPD由破骨细胞降解时从骨基质释放，可反映破骨细胞的活动状态。说明雄激素减少可同时影响骨吸收和骨形成。所以前列腺癌治疗后骨代谢情况是评估疗效和预后的重要指标。

综上所述，前列腺癌使用MAB治疗后，均会使血红蛋白、血糖、血脂水平升高，使骨密度减少，对PSA也产生一定影响。

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