盐酸普萘洛尔羟乙基茯苓多糖缓释片的研究

河南省驻马店高级中学高二609班(463000) 郭昱江 ●武大弘元生物制药有限公司(430074) 王 炯 ●

盐酸普萘洛尔羟乙基茯苓多糖缓释片的研究

河南省驻马店高级中学高二609班(463000) 郭昱江 ●武大弘元生物制药有限公司(430074) 王 炯 ●

本文以水溶性药物盐酸普萘洛尔为模型药物，分别采用粉末直接压片法和湿法制粒压片法制备盐酸普萘洛尔羟乙基茯苓多糖片，通过测定片剂在人工胃肠液中的药物释放考察药物释放机理，探讨羟乙基茯苓多糖作为盐酸普萘洛尔片剂缓释骨架材料的可行性．

羟乙基茯苓多糖;缓释;片剂;盐酸普萘洛尔

药用辅料是生产药品和调配处方时所用的赋形剂或附加剂，对药品质量起着至关重要的作用．缓释辅料的选择是制备缓释制剂尤其是亲水性药物缓释制剂的关键，进行可改善药品的性能、提供特殊功能、保证药品用药安全和药效等新药用辅料的研究开发，可以大大促进相关创新制剂或释药系统的研究开发．

茯苓多糖为天然植物茯苓的主要成分(约占干重的90%以上)，该多糖在碱性溶液中溶解，在酸性和中性多糖中溶解性差，通过结构修饰所得衍生物如羧甲基茯苓多糖、羟乙基茯苓多糖和羟丙基茯苓多糖其水溶性显著增强．有研究报道羧甲基茯苓多糖和羟丙基茯苓多糖具有优良的流动性和可压性，作为崩解剂可以大大提高片剂中药物的崩解速度．最新报道显示羟乙基茯苓多糖可作为片剂亲水凝胶骨架材料，并能显著延长双氯芬酸钠的释放速度．为了进一步研究羟乙基茯苓多糖骨架片对其它类型药物的缓释性能，笔者选择水溶性药物盐酸普萘洛尔为模型药物，制备了以羟乙基茯苓多糖为骨架材料的片剂，并对其体外释放度进行了测定．

一、仪器与材料

1．仪器 FA2204B电子分析天平(上海精密科学仪器有限公司);UV2600紫外分光光度计(日本岛津);RCZ智能药物溶出仪(上海黄海药检仪器有限公司);片剂硬度测定仪(上海黄海药检仪器有限公司);DP30A单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司)．

2．材料 羟乙基茯苓多糖(自制，Wm=7．6×106);盐酸普萘洛尔(江苏亚邦制药有限公司);硬脂酸镁(上海昌为医药辅料技术有限公司);盐酸、磷酸钠、无水乙醇等化学试剂均购至国药集团;蒸馏水自制．

二、实验方法

1．盐酸普萘洛尔缓释片的制备

(1)干法制粒压片 将8 g盐酸普萘洛尔和21．5 g羟乙基茯苓多糖粉末的混匀，过16目筛，加入润滑剂硬脂酸镁500 mg混匀后进行压片，片剂硬度保持定值为90N左右，每片含药量为40mg，理论片重0．30 g．

(2)湿法制粒压片 将8 g盐酸普萘洛尔和21．5 g羟乙基茯苓多糖粉末的混匀，加入体积分数为70%的乙醇水溶液适量，湿法制粒，过16目筛后，50℃条件下干燥，同目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁500 mg混匀后进行压片，片剂的硬度、理论片重及标示量同上．

2．体外分析方法的建立

(1)波长的确定 分别用pH=1的盐酸溶液和pH= 6．8的磷酸缓冲液配制一定浓度的盐酸普萘洛尔溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)在200～400 nm波长范围内扫描，绘制紫外光谱图，确定最大吸收波长为290 nm．按处方比例取各辅料适量制成不含主药的空白样品，分别用pH=1的盐酸溶液和pH=6．8的磷酸缓冲液溶解后扫描，确定辅料不干扰主药在最大波长处的吸收．

(2)标准曲线的建立 精密称取精制后的原料药适量，分别用pH=1的人工胃液和pH=6．8的人工肠液配制成40 mg· L－1标准贮备液，分别吸取该贮备液0．8，2， 4，6，8，10 mL，置10 mL容量瓶中．用pH=6．8的人工肠液稀释至刻度，配制成系列浓度的溶液．在290 nm波长处测吸收度，将浓度对吸收度进行线性回归，得回归方程．盐酸普萘洛尔在3．2～40 μg/mL范围内有良好的线性关系．其中pH=1的盐酸溶液中标准曲线为:C=0．0198A+ 0．0093(R2=0．9996，n=6)，pH 6．8的人工肠液中标准曲线回归方程为:C=0．0168A+0．253(R2=0．9996，n=6)．

(3)回收率实验 配制3种不同浓度的盐酸普萘洛尔溶液(3．2，16，40μg/mL)，按处方量加入辅料后测得回收率分别为98．7%±1．2%、100．3%±0．8%、100．2%± 1．5%，表明该测定方法可行．

3．质量检查

(1)片重及重量差异检查 分别取20片两种不同方法制备的片剂，精密称定重量，求得平均片重，再称定各片的重量．按2015版药典附录规定方法判断片重差异是否合格．

(2)硬度检查 应用片剂硬度测定仪测定两种不同方法制备的片剂的硬度．两种片剂各测5片，取其平均值．

(3)含量测定 取供试品20片，精密称定，研细，取细粉适量，精密称定，置于500 mL量瓶中，加蒸馏水溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液，精密量取续滤液1．0 mL于10mL量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液;另取盐酸普萘洛尔即对照品适量，加蒸馏水溶解，稀释至刻度，制成每1 mL含盐酸普萘洛尔0．016 mg的溶液，作为对照品溶液．分别取供试品溶液和对照品溶液，照紫外分光光度法(中国药典2010年版附录ⅠVA)，于290 nm波长处测定吸收度，采用对照品比较法计算含量．

(4)体外缓释效果的研究 ①释放度测定．分别取双氯芬酸钠片6片，先在750 ml 0．1 mol/L的盐酸溶液中释放2 h，再加入 250 mL磷酸缓冲液(0．2 mol/L的 Na3PO4)，使pH为6．8，转篮转速为100 r/min，介质温度为37℃，依照中国药典(2010版)溶出度测定法转篮法操作，于0．5、1、2、3、4、5、6、7、8、9 h分别量取溶出液10 mL滤过，并及时补充上述溶剂10 mL，取续滤液8 mL，在2790nm波长处测定吸收度，用回归方程求出药物浓度．②体外释放评价标准．按照中国药典2015版二部附录对缓释片体外释放度的规定，以所制备缓释片2h释放量为30%～40%，6h约60%～70%，作为体外释放的评价标准．

三、实验结果与讨论

1．片剂的片重、重量差异和硬度 分别用粉末直接压片法和湿法制粒压片法成功制备了双氯芬酸钠的羟乙基茯苓多糖片剂．两种方法制备的片剂表面均光滑完整，其片重、重量差异和硬度均符合药典规定(见表1)．为了比较制备方法对片剂中药物释放的影响，固定了所制备的片剂的硬度在90N左右．该结果表明以羟乙基茯苓多糖作为盐酸普萘洛尔片剂的载体材料，具有优良的流动性和可压性．

表1 盐酸普萘洛尔片剂片重、重量差异及硬度测定结果

2．含量测定 结果显示每片羟乙基茯苓多糖双氯芬酸钠缓释片含双氯芬酸钠38．6±2．1 mg(粉末直接压片)和39．6±1．1 mg．

3．释放度测定结果 两种不同的制备方法制备的片剂中药物释放曲线见图1．两种方法制得的双氯芬酸钠片剂中药物均有一定的缓释效应，其中湿法制粒药物释放速率显著低于粉末直接压片．我们对在释放介质中释放8 h后的片剂残留物进行拍照，同时冻干，通过扫描电镜观察其表面结果(见图2)，结果显示8 h后片剂已形成碎裂的溶胀的凝胶颗粒，扫描电镜观察到其颗粒表面形成了多孔的网状结构，其中湿法制粒制备的片剂中网孔的孔径显著小于粉末直接压片的网孔孔径．由于羟乙基茯苓多糖上面有很多羟基结构，在制备片剂过程中，压力使多糖分子的羟基之间形成氢键，在片剂溶出的过程中可形成多孔的网状亲水凝胶层，亲水性的盐酸普萘洛尔可以从形成的网状孔隙中溶解扩散至溶出介质中，载体材料形成的网孔孔径越小，药物从孔隙中扩散出来需要时间越长，药物释放就越慢．盐酸普萘洛尔的释放包括药物表面的溶解和从网状孔隙的扩散．当然羟乙基取代度的大小也会影响羟乙基茯苓多糖溶液的粘度和所形成的网状结构的孔隙率，从而影响药物从中释放的速率．

图1 盐酸普萘洛尔羟乙基茯苓多糖片剂的释放曲线

羟乙基茯苓多糖能作为亲水性药物盐酸普萘洛尔片剂的缓释骨架材料，其中湿法制粒制备的羟乙基茯苓多糖片剂对盐酸普萘洛尔缓释性能更佳，将其作为药物片剂缓释骨架型辅料值得进一步进行深入研究和推广．

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