新型多取代3-烯基吲哚的合成

李小云, 郭其祥

(西南大学 化学化工学院，重庆 400715)

·研究简报·

新型多取代3-烯基吲哚的合成

李小云, 郭其祥*

(西南大学 化学化工学院，重庆 400715)

开发了一种以吲哚为起始原料，合成具有多个反应位点的多取代3-烯基吲哚的新方法，合成了9个目标化合物，其中8个为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

吲哚; 多取代3-烯基吲哚; 合成; 新方法

吲哚类化合物是自然界中分布最广泛的杂环化合物之一，因其具有重要的生物活性而在农药、医药、燃料、饲料、食品及添加剂等领域得到非常广泛的应用。3-烯基吲哚及其衍生物是合成化学中重要的合成子。文献报道，3-烯基吲哚可以分别作为双烯体[1]和亲双烯体[2]参与环加成反应，也可作为亲电试剂[3]和亲核试剂[4]参与反应。因此发展简单、高效的方法来合成3-烯基吲哚类化合物具有重要的意义。

2010年，Perumal小组[5]通过未活化的炔烃与多取代的吲哚经溴化铱(Ⅲ)催化的芳氢化反应合成了3-烯基吲哚；从合成的角度来讲，该方法简单、高效并具有原子经济性，但该方法普适性较低；2014年，Gu小组[6]利用吲哚和简单的酮通过直接的脱水成烯反应合成了3-烯基吲哚，所用催化剂含有磺酰基的布朗斯特酸离子液体具有很好的催化活性，但只适用于吲哚2-位有取代的3-烯基吲哚的合成。综上所述，传统合成3-烯基吲哚的方法存在如下问题：合成方法收率普遍偏低，对吲哚环和苯环的取代基的适应性不好；或是需将吲哚的2-位用其它基团占据才能获得较高的收率，以避免2-位亲核性所带来的副反应。

鉴于此，本文在文献报道的基础上对该类化合物的合成方法进行了新的探索和优化[8]，以取代吲哚为起始原料，通过吲哚氮原子的保护与去保护过程，主要利用傅克酰基化反应和Wittig反应合成了9个多取代3-烯基吲哚类化合物(6a～6i, Scheme 1)，其中8个为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。该合成方法通过将吲哚氮上引入吸电子基的磺酰基而提

Scheme 1

高了随后苯甲酰化反应的收率，最终能以高收率合成多取代的3-烯基吲哚。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Av-300型傅立叶变换超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；P-SIMS-Gly (Bruker Daltonics Inc)型质谱仪。

所用试剂均为分析纯，其中THF经金属钠/二苯甲酮重蒸，CH2Cl2经无水氯化钙重蒸。

1.2 合成

(1) 2a, 2g～2i的合成(以2a为例)

将吲哚(1a)5.0 g(42.7 mmol)溶于THF(100 mL)中，冰浴冷却下加入60%NaH 2.5 g(64 mmol)，滴加苯磺酰氯7.5 g(42.7 mmol)，滴毕，搅拌下于室温反应1 h。用乙酸乙酯萃取，萃取液蒸干，用石油醚/乙酸乙酯重结晶得白色固体2a 9.9 g，收率90%。表征数据与文献[7]报道一致。

用类似方法合成2g～2i，直接用于下步反应。

(2) 3a～3i的合成(以3a为例)

冰浴冷却下，将三氯化铝1.0 g(8.0 mmol)的CH2Cl2(15 mL)悬浮液加入苯甲酰氯1.0 g(4.0 mmol)中，搅拌下缓慢加入2a 1.0 g(4.0 mmol)的CH2Cl2(5 mL)溶液，加毕，反应1 h。倒入冰水中，加少量水，依次用乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥，蒸干后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1]纯化得白色固体3a 1.0 g,收率70%，表征数据与文献[8]报道一致。

用类似方法合成3b～3i，直接用于下步反应。

(3) 4a～4i的合成(以4a为例)

氮气保护下将甲基三苯基溴化磷1.1 g(3.1 mmol)溶于THF(30 mL)中，搅拌下于-50 ℃滴加1.6 mol·L-1正丁基锂的正己烷(2 mL)溶液，滴毕，冷却至0 ℃，反应15 min;冷却至-30 ℃，滴加3a 1.1 g(3.1 mmol)的THF(30 mL)溶液，滴毕，于室温反应2 h。加水淬灭反应，依次用乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥，蒸干后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=10∶1)纯化得白色固体4a 1.10 g，收率99%。表征数据与文献报道一致[9]。

用类似方法合成4b～4i，直接用于下步反应。

(4) 5a～5i的合成(以5a为例)

将4a 0.90 g(2.5 mmol)与氢氧化钠0.60 g(15 mmol)及甲醇(18 mL)混合，搅拌下于80 ℃回流反应1 h。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水NaSO4干燥，蒸干后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=10 ∶1)纯化得白色固体5a 0.45 g，收率82%，表征数据与文献报道一致[3]。

用类似方法合成5b～5i，直接用于下步反应。

(5) 6a～6i的合成(以6a为例)

将5a 0.11 g(0.5 mmol)溶于THF(5 mL)中，冰浴冷却下加入氢化钠0.05 g(1.25 mmol)，滴加碘甲烷37 μL(0.6 mmol)，搅拌下于室温反应1 h。加冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，萃取液经硅胶柱层(洗脱剂：A=20 ∶1)纯化得淡黄色固体6a 0.12 g。

用类似方法合成6b～6i。

3-(苯基)烯基-1-甲基-1H-吲哚(6a)： 淡黄色固体，收率>99%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.51(dd,J=64.1 Hz, 38.0 Hz, 11H), 6.96(s, 2H), 4.25(s, 3H)；13C NMR(150 MHz)δ: 143.50, 142.87, 137.60, 129.18, 128.31, 128.24, 128.20, 128.18, 128.11, 127.67, 127.59, 126.95, 122.00, 121.93, 120.95, 120.90, 119.84, 119.77, 116.62, 111.58, 111.53, 109.50, 109.42, 77.39, 76.97, 76.85, 32.80; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}234.127 7, found 234.127 4。

3-[1-(4-氟苯基)烯基]-1-甲基-1H-吲哚(6b)： 黄色固体，收率93%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.50(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.47～7.39(m, 2H), 7.33(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.28～7.21(m, 1H), 7.14～7.07(m, 1H), 7.01(dd,J=11.9 Hz, 5.4 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 5.53(s, 1H), 5.32(s, 1H), 3.77(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 163.33, 161.70, 142.33, 138.72, 137.50, 129.75, 129.69, 128.95, 126.72, 121.97, 120.77, 119.77, 116.46, 114.94, 114.80, 111.39, 109.42, 32.79; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}252.118 3, found 252.117 3。

3-[1-(4-甲基苯基)烯基]-1-甲基-1H-吲哚(6c)： 黄色固体，收率55%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.55(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.36(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.31(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.22(dd,J=9.9 Hz, 4.6 Hz, 1H), 7.13(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.09(dd,J=11.1 Hz, 3.9 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.51(d,J=1.4 Hz, 1H), 5.34(d,J=1.5 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.37(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 143.18, 139.87, 137.50, 137.28, 129.04, 128.94, 128.89, 128.77, 128.09, 126.91, 121.85, 120.91, 119.67, 116.71, 110.92, 109.35, 32.75, 21.18; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}248.143 4, found 248.142 3。

3-[1-(3-甲氧基苯基)烯基]-1-甲基-1H-吲哚(6d)： 黄色固体，收率>99%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.59(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.30(t,J=12.0 Hz, 1H), 7.27～7.21(m, 2H), 7.10(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.06(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.93～6.82(m, 1H), 5.56(s, 1H), 5.37(s, 1H), 3.77(d,J=11.3 Hz, 3H), 3.74(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 159.48, 144.35, 143.29, 137.50, 129.13, 129.00, 126.82, 121.91, 120.89, 120.86, 119.77, 116.40, 113.84, 113.24, 111.53, 109.38, 55.29, 32.78; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}264.138 3, found 264.137 4。

3-[1-(2-氟苯基)烯基]-1-甲基-1H-吲哚(6e)： 黄色固体，收率95%；1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.66(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.37(t,J=6.7 Hz, 1H), 7.30(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.24(dd,J=8.7 Hz, 6.2 Hz, 1H), 7.11(dt,J=18.5 Hz, 8.2 Hz, 3H), 6.82(s, 1H), 5.84(s, 1H), 5.30(s, 1H), 3.71(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 161.00, 159.35, 137.66, 137.61, 131.46, 131.44, 130.72, 130.63, 129.00, 128.94, 128.79, 126.17, 123.82, 123.79, 121.97, 120.64, 119.95, 116.23, 115.79, 115.64, 113.44, 113.42, 109.47, 32.75; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}252.118 3, found 252.117 9。

3-[1-(3,5-二甲基苯基)烯基]-1-甲基-1H-吲哚(6f)： 黄色固体，收率47%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.60(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.30(t,J=13.0 Hz, 1H), 7.22(dd,J=22.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 7.16～7.04(m, 3H), 7.01～6.87(m, 2H), 5.58～5.48(m, 1H), 5.39～5.30(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.31(d,J=2.9 Hz, 6H);13C NMR(150 MHz)δ: 143.55, 142.87, 137.46, 129.21, 129.08, 126.92, 126.10, 121.85, 120.91, 119.72, 116.74, 111.23, 109.34, 32.77, 21.33; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}262.159 0, found 262.157 9。

5-氯-1-甲基-3-(1-苯基烯基)-1H-吲哚(6g)： 黄色固体，收率89%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.51(d,J=1.3 Hz, 1H), 7.43(dd,J=6.3 Hz, 2.9 Hz, 2H), 7.33(dd,J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 3H), 7.25～7.20(m, 1H), 7.18(dd,J=8.7 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.51(d,J=0.8 Hz, 1H), 5.39(d,J=1.0 Hz, 1H), 3.73(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 142.77, 142.32, 135.87, 130.20, 128.17, 128.08, 127.80, 127.75, 125.71, 122.22, 120.24, 116.30, 112.00, 110.41, 32.96; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}268.088 8, found 268.088 2。

5-溴-1-甲基-3-(1-苯基烯基)-1H-吲哚(6h)： 黄色固体，收率>99%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.68(d,J=1.1 Hz, 1H), 7.43(dd,J=6.1 Hz, 2.5 Hz, 2H), 7.36～7.28(m, 4H), 7.17(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 5.51(s, 1H), 5.39(s, 1H), 3.72(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 142.72, 142.31, 136.13, 130.05, 128.47, 128.17, 128.07, 127.75, 124.80, 123.31, 116.26, 113.31, 112.09, 110.86, 32.94; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}312.038 2, found 312.037 6。

6-氟-1-甲基-3-(1-苯基烯基)-1H-吲哚(6i)： 黄色固体，收率>99%；1H NMR(600 MHz)δ: 7.49～7.43(m, 2H), 7.40(dd,J=8.7 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.32(dd,J=4.7 Hz, 1.9 Hz, 3H), 7.00～6.95(m, 1H), 6.94(s, 1H), 6.87～6.79(m, 1H), 5.52(d,J=1.4 Hz, 1H), 5.36(d,J=1.4 Hz, 1H), 3.69(s, 3H);13C NMR(150 MHz)δ: 160.71, 159.13, 143.10, 142.46, 129.25, 129.23, 128.14, 128.12, 127.67, 123.38, 121.75, 121.68, 116.86, 111.76, 108.41, 108.25, 95.84, 95.67, 32.86; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H16N{[M+H]+}252.118 3, found 252.117 2。

为了检验该合成方法的普适性，我们在吲哚基、苯基上分别引入不同的取代基，考察底物的适应性，实验结果见Scheme 1所示。结果显示，利用这种方法，吲哚基或是苯基上无论是连有吸电子基团还是给电子基团都能取得较高收率，较给电子基底物而言，吸电子基底物的反应效率要更好。不同给电子基和吸电子基取代的3-烯基吲哚也能在较短的反应时间获得较高的收率，说明该方法具有广泛的适应性。

报道了一种合成多取代3-烯基吲哚的新方法。与传统方法相比，该方法操作简单、底物适用广泛且产物收率较高，具有一定的应用价值，为进一步构建复杂吲哚化合物打下了良好的基础。

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Synthesis of Novel Polysubstituted 3-Vinylindoles

LI Xiao-yun, GUO Qi-xiang*

(School of Chemistry and Chemical Engineering, Southwest University, Chongqing 400715, China)

Nine highly-substituted 3-vinyl indoles(bearing multiple reaction sites) were synthesized using indoles as starting materials by a new method. Among them, eight compounds were first reported. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI).

indole; highly-substituted 3-vinyl indole; synthesis; new method

2016-02-23；

2017-03-03

国家自然科学基金资助项目(21272002)

李小云(1992-)，女，汉族，湖北当阳人，硕士研究生，主要从事合成方法及手性药物的合成研究。 E-mail: lixy0212@126.com

郭其祥，博士，教授， E-mail: qxguo@swu.edu.cn

O621.3； O626.1

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.04.16048