胸苷激酶1在非小细胞肺癌125I粒子植入治疗疗效评估中的价值

李 磊，王旭辉，李明江，王 旭，刘 祥，张 亮，杨 波，张卫东

(天津市第一中心医院胸外科，天津 300192)

胸苷激酶1在非小细胞肺癌125I粒子植入治疗疗效评估中的价值

李 磊，王旭辉，李明江，王 旭，刘 祥，张 亮，杨 波，张卫东

(天津市第一中心医院胸外科，天津 300192)

目的 测定125I粒子植入治疗前后非小细胞肺癌患者血清胸苷激酶1(TK1)水平，探讨血清TK1检测在非小细胞肺癌125I粒子植入治疗疗效评估中的意义。方法 对48例经病理确诊为非小细胞肺癌患者行CT引导下放射性125I粒子植入治疗，治疗后随访6个月，定期复查胸部CT，根据实体瘤治疗疗效评价标准进行疗效评价。分别于治疗前3 d及治疗后1、2、3、6个月取患者静脉血，检测各时点血清TK1水平，比较不同疗效评级植入治疗前后血清TK1水平的变化。结果 全部患者均顺利完成放射性125I粒子植入治疗。随访6个月，48例患者完全缓解(CR)9例(18.7%)，部分缓解(PR) 27例(56.3%)，疾病稳定(SD)7例(14.6%)，疾病进展(PD)5例(10.4%)，治疗总有效率为75.0%，无死亡病例发生。48例患者治疗后1、2、3、6个月血清TK1水平均较治疗前显著下降(P<0.05)。CR、PR组各时点TK1水平与SD、PD组比较，均显著降低(P<0.05)；CR、PR患者植入治疗后各时点TK1水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)，SD患者植入治疗后3、6个月TK1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，PD患者植入治疗后2、3、6个月TK1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论125I粒子植入治疗能有效地抑制和杀灭肿瘤细胞，可作为中晚期非小细胞肺癌治疗的有效手段。血清TK1水平可反映术后病情变化情况，尤其在早期疗效评价中有较好的敏感性，可作为监测125I粒子植入治疗非小细胞肺癌的评估指标。

非小细胞肺癌；125I放射性粒子； 胸苷激酶1； 疗效评估

肺癌是目前我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率在各类恶性肿瘤中已居首位[1]，其中非小细胞肺癌所占比例高达约80%～87%[2]，而鳞癌和腺癌是非小细胞肺癌中两个主要的病理类型。由于肺癌早期发现及诊断较为困难，因此多数肺癌患者于临床确诊时已属中晚期，丧失行根治性手术的机会，需要进行综合治疗以延长患者的生存期。近年来，放射性粒子植入治疗在临床中逐步开展，已经成为肺癌综合治疗中的一项有效手段，其有效率可达90%以上[3]。血清胸苷激酶1(TK1)检测也在临床工作中开展多年，其在多类恶性肿瘤的早期诊断、疗效监测和预后评估等方面都有较好的应用价值[4]。本文通过检测48例接受放射性125I粒子植入治疗的非小细胞肺癌患者血清TK1水平，比较不同疗效评级植入治疗前后血清TK1水平的变化，探讨血清TK1检测在非小细胞肺癌125I粒子植入治疗疗效评估中的意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013—2014年天津市第一中心医院胸外科收治的非小细胞肺癌患者48例，男28例，女20例；年龄45～82岁，中位年龄(65.9±10.9)岁。其中鳞癌24例，腺癌24例；按照2009版非小细胞肺癌TNM分期标准：ⅢA期26例，ⅢB期22例。病例入选标准：1)影像学检查提示肺部肿瘤，经病理活检明确为非小细胞肺癌(鳞癌或腺癌)；2)经心肺功能检查及综合评价，无法行根治性手术或无法耐受手术治疗；3)在行125I粒子植入治疗前未行放、化疗或靶向治疗；4)临床检查显示未存在远处转移。

1.2 治疗方法

1.2.1 材料与设备

粒子源为天津赛德生物制药有限公司生产的125I密封籽源，粒子活度为0.7 mCi，能量为27.4～31.4 KeVin；植入装置为天津同仁和公司生产的粒子植入针(18G)及粒子植入校准盘；影像学设备(高分辨率CT)购于日本东芝(TOSHIBA)公司。

1.2.2 治疗方法

1)术前计划：经胸部强化CT扫描，确定治疗靶区(包括转移性淋巴结)，治疗的平均剂量为110 Gy；2)术中操作：定位病灶后确定进针路径、穿刺部位、进针深度，粒子间平均植入距离为1cm；3)术后评价：植入后再次行CT扫描观察有无气胸、血胸等并发症并行相应处理。

1.3 观察指标与评定方法

治疗后随访6个月，定期复查胸部CT，根据实体瘤治疗疗效评价标准[5]进行疗效评价。并分别于治疗前3 d及治疗后1、2、3、6个月取患者静脉血，检测各时点血清TK1水平，比较不同疗效评级植入治疗前后血清TK1水平的变化。1)TK1浓度测定方法：应用酶免疫点印迹化学发光法检测TK1值，试剂盒及化学发光数字成像分析仪由深圳市华瑞同康生物技术有限公司提供，TK1检测严格按照试剂盒说明书操作。TK1测定值2.0 pmol·L-1为标准值，>2.0 pmol·L-1为阳性。2)疗效评价标准[5]：完全缓解(CR)为所有目标病灶消失，无新病灶出现，肿瘤标记下降至正常，并维持4周；部分缓解(PR)为所有(一个或多个)基线目标病灶最长径总和减少≥30%，并维持4周；疾病稳定(SD)为所有基线目标病灶最长径总和缩小但未达PR，或增大但未达PD；疾病进展(PD)为较已记录到的最小目标病灶最长径总和增大20%，或出现一个或多个新病灶。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

全部患者均顺利完成放射性125I粒子植入治疗。随访6个月，48例患者CR 9例(18.7%)，其中鳞癌4例、腺癌5例；PR 27例(56.3%)，其中鳞癌15例、腺癌12例；SD 7例(14.6%)，其中鳞癌2例、腺癌5例；PD 5例(10.4%)，其中鳞癌3例、腺癌2例。治疗总有效率为75.0%，随访期间无死亡病例。

2.2 TK1水平

2.2.1 鳞癌与腺癌植入治疗前后TK1水平比较

鳞癌与腺癌植入治疗后各时点TK1水平与植入治疗前比较，均显著降低(P<0.05)，且呈明显下降趋势，但植入治疗后3、6个月TK1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与腺癌比较，鳞癌治疗前及治疗后1、2个月TK1水平差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后3、6个月TK1水平差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同病理类型125I粒子植入治疗前后TK1水平比较

类型n治疗前治疗后1个月2个月3个月6个月鳞癌245.67±2.502.26±2.13*1.25±0.64*0.97±0.92*Δ0.87±0.71*Δ腺癌243.51±2.171.59±0.62*0.93±0.42*0.66±0.38*0.56±0.50*

*P<0.05与治疗前比较；ΔP<0.05与腺癌同时点比较。

2.2.2 治疗后不同疗效评级植入治疗前后TK1水平比较

CR、PR组各时点TK1水平与SD、PD组比较，均显著降低(P<0.05)。CR、PR组植入治疗后各时点TK1水平与植入治疗前比较，均显著降低(P<0.05)，且呈明显下降趋势，各时点TK1水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)；SD组植入治疗后各时点TK1水平与植入治疗前比较，均显著降低(P<0.05)，但植入治疗后3、6个月TK1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；PD组植入治疗后各时点TK1水平与植入治疗前比较，均显著降低(P<0.05)，但植入治疗后2、3、6个月TK1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同疗效评级125I粒子植入治疗前后TK1水平比较

分组n治疗前治疗后1个月2个月3个月6个月CR组93.21±1.50Δ1.39±0.57*Δ0.81±0.31*Δ0.51±0.14*Δ0.35±0.11*ΔPR组273.97±1.87Δ1.59±0.59*Δ0.89±0.37*Δ0.59±0.28*Δ0.49±0.38*ΔSD组76.58±2.382.43±0.36*1.59±0.40*1.20±0.66*1.38±0.58*PD组58.93±2.314.52±4.40*2.16±0.46*2.20±1.45*1.83±0.67*

*P<0.05与治疗前比较；ΔP<0.05与SD、PD组同时点比较。

3 讨论

胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)是DNA补救合成过程中的关键酶之一。在人类细胞中以两种同功酶的形式存在，其中TK1是参与DNA前体物质合成的关键酶，其表达水平的高低与DNA合成、细胞分裂和增值呈高度相关性[6]。肿瘤细胞的形成多因正常细胞中的基因突变、缺失等造成与细胞增殖相关的酶类或蛋白质调节失控，从而导致细胞异常增殖。因此细胞异常增殖是恶性肿瘤的基本特征之一。

而呈现高表达水平的TK1被证实在恶性肿瘤的发生、发展、疗效评估、预后判断等方面都具有重要参考意义，其功能和在恶性肿瘤(尤其是实体瘤)中的作用已被广泛研究。Topolcan等[7]研究表明血清TK1水平高低可以提示肿瘤生长速度的变化；Kuroiwa 等[8]研究结果表明TK1是肺癌患者一项更为可靠的特异性高的肿瘤细胞增殖标记物；Xu等[9]的研究证实，组织中TK1表达强度与病理学基质侵犯程度有一定相关，两者联合，可以更好地判断分期为T1的肺腺癌患者的预后，高TK1表达的患者提示预后不佳。以上研究可印证，TK1可以进一步作为肺癌治疗疗效评估的特异性血清标志物。

放射性粒子植入治疗，是近十余年来在我国发展起来的一项通过介入技术治疗肿瘤的新方法。该方法主要是将放射性粒子(目前临床应用最广泛的放射性源为125I粒子)植入实体肿瘤内(如肺癌、肝癌等)，或将粒子附着于支撑物上后置于腔隙性脏器内(如食管癌等)，通过其产生的γ射线对肿瘤进行持续内照射，获得杀灭肿瘤细胞的效果。该项治疗在早期及中晚期肺癌患者的综合治疗中均获得了较好的临床疗效[3,10-12]。

粒子植入属于局部治疗，加强术后的评估随访有重要的临床意义[13]。在临床工作中，综合评价时间多于治疗后3～6个月进行，治疗后早期缺乏敏感的评价指标。因此，对于放射性粒子治疗的疗效做出早期、及时的判断，尤其在治疗后影像学检查未见明确变化的情况下，若能够通过其他敏感指标早期发现病情变化，及时采取补救措施或治疗手段，对提高患者的预后有重要意义。

本研究通过测定血清TK1的水平来评价125I粒子植入治疗非小细胞肺癌的效果，结果表明，无论鳞癌还是腺癌在治疗早期(1～2个月)TK1水平均有明显下降，可显示粒子治疗的有效性；治疗前及治疗后早期鳞癌及腺癌的TK1水平变化无明显组间差异，效果未因病理类型不同而呈现显著差异，因此可以进一步对不同效价组进行评价。对于125I粒子治疗效果较好的患者(CR组及PR组)，在粒子植入后的1个月内，TK1即大幅度下降，而治疗后2～3个月内均维持较低水平，这与125I粒子的特性有关。因为125I粒子属中毒性核素，对人体的有效半衰期是41.7 d，在粒子植入瘤体后，是持续释放低能放射线对肿瘤细胞进行“不间断”治疗的，在有效治疗期内不断消耗肿瘤干细胞，最终达到消亡肿瘤细胞的目的，尤其对于放疗敏感性高的实体肿瘤，效果尤为明显。而治疗效果欠佳的患者(SD组及PD组)，治疗后2～3个月后TK1水平较前变化不明显，或可见较前增高。研究中显示TK1水平变化趋势与肿瘤的变化情况及预后有相关性，可以通过术前及术后TK1变化的程度，对肺癌患者的治疗效果、疾病发展及预后进行评价，本结果与其他研究[14]结论一致。

综上所述，125I粒子植入治疗能有效地抑制和杀灭肿瘤细胞，可以作为中晚期非小细胞肺癌治疗的有效手段。而血清TK1的水平可反映术后病情变化情况，尤其在早期疗效评价中有较好的敏感性，可作为监测125I粒子植入治疗非小细胞肺癌的评估指标。

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(责任编辑：况荣华)

Value of Thymidine Kinase-1 in Evaluation of125I Seed Implantation for Non-Small Cell Lung Cancer

LI Lei,WANG Xu-hui,LI Ming-jiang,WANG Xu，LIU Xiang,ZHANG Liang,YANG Bo,ZHANG Wei-dong

(DepartmentofThoracicSurgery,TianjinFirstCenterHospital,Tianjin300192,China)

Objective To detect the levels of serum thymidine kinase-1(TK1) before and after125I seed implantation for non-small cell lung cancer(NSCLC),and to investigate the significance of TK1 detection in evaluation of treatment outcomes of125I seed implantation.Methods Forty-eight patients with pathologically confirmed NSCLC received CT-guided implantation of radioactive125I seeds,and were followed up for 6 months after treatment.Chest CT was regularly performed,and the outcomes were evaluated according to the response evaluation criteria in solid tumors.Venous blood samples were collected 3 days before treatment and 1,2,3 and 6 months after treatment to measure the levels of serum TK1.Results All patients successfully completed125I seed implantation therapy.After 6 months of follow-up,9 patients(18.7%) had complete remission(CR),27 patients(56.3%) had partial remission(PR),7 patients(14.6%) had stable disease(SD),and 5 patients(10.4%) had progressive disease(PD).The total effective rate was 75.0%,and no death occurred in all patients.Serum levels of TK1 decreased 1,2,3 and 6 months after treatment in all patients(P<0.05).Compared with SD and PD groups,serum TK1 levels decreased in CR and PR groups at all time points(P<0.05).Furthermore,the differences in TK1 levels were significant between CR group and PR group after treatment(P<0.05).However,differences in TK1 levels were not significant among different time points after treatment(P>0.05).Conclusion Radioactive125I seed implantation can inhibit and kill tumor cells,and can be used as an effective treatment for middle-late stage NSCLC.Serum TK1 levels can reflect postoperative condition,and TK1 detection has a high sensitivity in the assessment of early curative effect.Therefore,serum TK1 can be used as an evaluation indicator of treatment outcomes of125I seed implantation for NSCLC.

non-small cell lung cancer; radioactive125I seed; thymidine linase-1; efficacy evaluation

2016-07-18

李磊(1982—)，男，硕士，主治医师，主要从事胸部肿瘤及胸部创伤的临床研究。

R734.2

A

1009-8194(2017)01-0037-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.015