两剂次水痘减毒活疫苗免疫效果的研究

戴维佳+庞红+江燕+刘小祥+施玮+李智

[摘要] 目的 分析长宁区适龄儿童在接种1剂水痘疫苗1年后再次接种1剂国产水痘减毒活疫苗（水痘疫苗）的血清抗体水平变化。方法 以长宁区曾经接种过1剂水痘疫苗的1～3岁儿童为观察对象，共计入组206人。间隔1年对观察对象接种第2剂次水痘疫苗，于接种疫苗前和接种第2剂次后35～42天采集静脉血，用膜免疫荧光法（FAMA）进行血清水痘抗体水平检测，比较第2剂水痘疫苗接种前后抗体水平的差异。结果 本次研究中，比较观察对象在接种第2剂水痘疫苗前后的血清水痘抗体滴度情况，免前的抗体几何平均滴度（GMT）为1：11.90，免后的GMT为1：71.04，后者的抗体水平明显高于前者，差异有统计学意义（t=18.1，P<0.001）。抗体增长≥4倍者比例为82.52%。结论 研究对象中，间隔1年第2剂水痘疫苗接种能有效的提高受种者血液中水痘抗体滴度。

[关键词] 水痘-带状疱疹病毒、预防接种、水痘抗体滴度、第二针疫苗

[Abstract] Objective To analyze the changes of serum antibody levels of children who received the second dose of varicella vaccine vaccination 1 year after the first dose in Changning District. Methods Two hundreds and six children aged from 1 to 3 years who had received 1 dose of varicella vaccine in Changning District were included in these observation. They received the second dose of varicella vaccine one year after the first dose. Their venous blood was collecting before vaccination and 35 to 42 days after the second dose and the varicella antibody level was tested through Fluorescent Antibody to Membrane Antigen（FAMA） assay， in order to comparing the differences of antibody level between 2 doses of varicella vaccination before and after. Results In this study， The geometric mean titers （GMT） before and after the second dose of varicella vaccine was 1：11.90 and 1：71.04. The antibody levels of serum Varicella after the second dose was significant higher than before （t=18.1， P < 0.001）. The antibody titer increasing by ≥4 fold than before the booster were 82.52%. Conclusion The interval of 1 year with second doses of varicella vaccine can effectively improve the blood varicella antibody titer in this research.

[Key words] Varicella-zoster virus，Immunization， VZV antibody titer， Second dose of vaccine

水痘是一種由水痘-带状疱疹病毒（Varicella-zoster virus，VZV）引起的急性呼吸道传染病，常见于儿童，具有高传染性。尽管我国水痘减毒活疫苗（Varicella Attenuated Live Vaccine， VarV）的大规模使用已有近20年的历史，水痘仍在我国广泛流行。 接种VarV是目前保护易感人群、切断传播、控制疫情的最有效手段。[1] [2] 上海市于1999年开始在全市范围内对≥1岁人群提供VarV接种服务，并遵循产品说明书采用1剂次接种策略。VarV接种至今，作为第二类疫苗，按照自愿、自费的原则进行接种。

虽然长宁区VarV的接种剂次数逐年增高，但水痘疫情屡有暴发。近年来，通过对水痘暴发疫情的监测发现，疫情集中发生在学校和幼托机构，尤其在小学中发生最多。

接种两剂次水痘疫苗在各国有不同的程序要求。美国推荐的水痘疫苗2剂免疫程序为12月龄接种第1剂，4～6岁接种第二剂，最小间隔时间为3个月；而根据德国的接种程序水痘疫苗，11～14月龄接种第一剂，15～23月龄接种第二剂，最小间隔时间为4周[3]。本研究选取间隔1年为时间节点，通过对接种1剂VarV的儿童，间隔1年后接种第2剂VarV，同时观察血清水痘抗体水平的变化，探讨两剂VarV的接种效果，为制订VarV免疫策略提供科学、合理的相关数据依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2013年1～6月在长宁区5个社区卫生服务中心预防接种门诊通过方便抽样的方法，选择1～3岁曾经接种过1剂次VarV后间隔1年（12～13个月）的儿童，向儿童家长发放知情同意书，以监护人签署知情同意书的对象作为研究对象。研究过程中无失访或未采集到第二份血的情况。

1.1.1入选标准

（1）年龄1～3岁；

（2）未患过水痘；

（3）入选体检当日现场测得腋下体温≤37.5℃；

（4）符合本次观察所需要的VarV接种史；

（5）其监护人知情同意并签署知情同意书，且能遵守临床观察方案的要求者。

1.1.2 排除标准

（1）已知对该疫苗所含任何成分，包括辅料以及抗生素过敏者；

（2）患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者；

（3）免疫缺陷、免疫功能低下或正在接受免疫抑制治疗者；

（4）患脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病者；

（5）家族和个人有惊厥史者、患慢性疾病者、有癫痫史者、过敏体质者；

（6）免疫史不清或未能按国家免疫规划正常接种疫苗者；

（7）在过去4周内曾接种过任何疫苗，或者计划在接种观察疫苗后1个月内接种任何疫苗；

（8）有出血体质或出血时间延长情况者；

（9）在过去5个月内曾接受全血、血浆或免疫球蛋白者；

（10）在过去7天内曾有急性疾病、需要全身应用抗生素或抗病毒治疗的感染者；

（11）在过去3天内曾有发热（腋下体温≥38℃）者；

（12）正在参加另一项临床观察者；

（13）观察者认为有可能影响试验评估的任何情况。

1.2 研究用VarV 选用上海生物制品研究所有限责任公司（以下简称“上生所”）生产的VarV，为冻干粉针剂型，规格为0.5ml/瓶，每次用剂量为0.5ml。所有研究用疫苗均有国家食品药品监督管理局签发的生物制品批签发合格证。疫苗保存于2～8℃，严防冻结，在冷藏条件下运输。

1.3 血清学检测 对于曾经接种过1剂次VarV后间隔1年的儿童，于接种第2剂VarV前和接种第2剂后35～42天采集3ml静脉血，离心血清后，使用长春祈健生物制品研究公司包被的试剂，采用膜免疫荧光法（fluorescent antibody to membrane antigen test， FAMA法）检测水痘抗体，抗体水平≥1：4判定为抗体阳性；接种前抗体阳性者，接种后抗体滴度≥4倍增长判定为免疫成功。

1.4 统计方法 采用SPSS18.0软件，计量资料以均数 ± 标准差（χ±s）形式表示，进行t检验，计数资料以率形式表示，进行χ2检验。P<0.05表示有统计学意义。

2结果

2.1 基本情况

本次研究最终纳入206例观察对象。其中男性108例，占52.4%，女性98例，占47.6%。平均月龄28.8±3.5。所有对象均在一岁后接种过VarV，平均首剂VarV接种月龄13.8±2.7，见表1。

2.2 第2剂VarV免前抗体水平

免前的抗体GMT为1：11.90，阳性率为100%。首剂接种时间为12月龄组受试者129人，13～18月龄组59人，19及以上月龄组18人，其第2剂VarV免前抗体GMT分别为1：12.37、1：12.20以及1：8.31。采用几何均数方差分析，各组GMT水平无统计学意义（P=0.203）。

2.3 第2剂VarV免后抗体水平

免后的抗体GMT为1：71.04，免后的抗体水平明显高于免前，差异有统计学意义（t=18.1，P<0.001）。抗体滴度≥1：4者占100%，抗体滴度呈≥4倍增长者比例为82.52%。

此外，按照不同的免前血清水痘抗体滴度水平进行分组，比较其滴度增长情况，可见免后的抗体水平随基础抗体水平升高而升高，图1。而免前基础抗体水平越高则免后的抗体增长倍数越低，见表2。

3 讨论

在暴发疫情所涉及的病例中，突破病例（定义为接种VarV后，超过42天发生的水痘病例）所占比例越来越高。突破病例的出现对水痘暴发疫情防控提出了更高要求，一方面由于突破病例通常症状较轻，不易在发病早期被发现，容易成为群体中隐蔽的传染源，造成大规模的暴发疫情；另一方面容易引起受种者对预防接种的抵触和质疑，引起社会的负面影响，增加了社会的疾病负担。

水痘抗体滴度是衡量疫苗有效性的重要指标，随着VarV接种率提高，突破病例的数量也将增加。目前已有研究表明突破病例的出现与疫苗接种时间有关联，随着疫苗接种后年限的增加，發生突破病例的风险也随之增加[4]。原发性免疫失败常见于单剂次水痘疫苗接种后 [5]。有相关VarV的研究显示，第一剂接种后的一年内疫苗保护的有效性为97%，而在第二年则下降到86%，随后的几年里仍有一些小的下降，而这些抗体滴度的改变无统计学意义[6，7]。

本研究中，在间隔1年接种第2剂次VarV后，受试者的血清VZV抗体滴度水平均有提高，这与国内、外的研究结果相符[8、9]。抗体增长≥4倍者比例为82.52%，略高于国内的一项同类研究[10]，可能与其免前抗体水平较高（抗体滴度>1：4者占93.10%）有关。更高浓度的抗体水平将更有效的阻断水痘疫情的发生和发展。

随着水痘疫苗接种率的提高，突破病例的数量也将增加，2剂次水痘疫苗的程序能有效降低突破病例的发生[11]。本研究通过对206名接种过1剂水痘疫苗的儿童，间隔1年接种第2剂次水痘疫苗，并在其接种疫苗前后采集血液进行血清抗体检测，并在接种疫苗后开展安全性观察，掌握间隔1年后接种第2剂次水痘疫苗的血清抗体水平变化，以此为今后两剂次水痘疫苗接种工作提供相关数据基础。但由于本次研究的样本量有限，仍需进一步通过扩大样本量，以及比较不同接种间隔时间来更为科学、合理的进行研究，最终制订符合我国国情的水痘疫苗免疫策略。

参考文献

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