干细胞治疗糖尿病研究：进展、挑战和发展前景

张怡，孟庆雪，付寅生

1.老年性疾病干细胞技术国家地方联合工程研究中心；2.黑龙江省干细胞工程技术研究中心；3.黑龙江天晴干细胞股份有限公司；黑龙江 哈尔滨 150028

干细胞治疗糖尿病研究：进展、挑战和发展前景

张怡1,2，孟庆雪1,2，付寅生3

1.老年性疾病干细胞技术国家地方联合工程研究中心；2.黑龙江省干细胞工程技术研究中心；3.黑龙江天晴干细胞股份有限公司；黑龙江 哈尔滨 150028

糖尿病是一类伴随严重肾衰竭、失明、糖尿病足、高血压和心血管疾病等并发症的代谢性疾病。目前，临床治疗手段均无法实现糖尿病治愈。干细胞可以对失衡的免疫系统进行调节，还能分化为胰岛样分泌细胞，从而为糖尿病治愈提供了可能。本文着重从胰岛样细胞分化、免疫调节和细胞包埋技术入手，总结了干细胞研究和治疗技术在糖尿病中的进展和存在的问题，并对未来的发展进行了展望。

糖尿病；干细胞；胰岛生成细胞；细胞包埋

糖尿病是一种慢性代谢性、多因素疾病，由绝对（Ⅰ型糖尿病）和相对（Ⅱ型糖尿病）的胰岛素缺乏导致高血糖症，两者之间的共同点均是胰岛β细胞功能不足，除此两类之外，还包括其他特殊糖尿病和妊娠糖尿病[1-2]。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者居多，临床早期无明显症状，症状期会出现三多一少现象，常常伴随身体多系统的损害，严重伤害身体，甚至威胁生命。流行病学研究表明，2010年中国总体已有的糖尿病患者达11.6％，约50％的中国成年人为糖尿病前期人群，这些人群在没有控制的情况下很可能逐步发展成为糖尿病患者[3]。2011/2012年期间调查数据也揭示出12％～14％的美国成年人是糖尿病患者，全球患病人数成倍增加已属必然[4]。糖尿病可由基因或基因和环境共同作用引起。Ⅰ型糖尿病的发病主要是自身免疫反应导致胰岛β细胞破坏，无法维持葡萄糖水平的稳定[5-7]。人类白细胞抗原基因上有多个基因与免疫介导的糖尿病易感性有很强的关联性[8]，同时环境因素对糖尿病的发生起到了实质性作用[9]。Ⅱ型糖尿病患者通常存在基因缺陷，发病机制包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，任何引起此种发病机制变化的条件均为诱发因素，包括基因突变、生活方式、环境、年龄、胰岛素抵抗、糖尿病家族史及种族[10]。

1 糖尿病治疗的新思路

糖尿病治疗主要是血糖控制和胰岛移植。血糖控制常见的医疗手段是通过各种口服药物或胰岛素替代治疗暂时改善患者症状，2014年获准在美国上市的经肺给药快速起效的吸入式胰岛素Afrezza[11]和目前进入ⅡB期临床研究的口服式胰岛素ORMD-0801[12]为糖尿病病人方便地使用胰岛素提供了新可能。然而在控制血糖水平的同时，咳嗽等副作用明显[13]，同时不能精准模拟β细胞对葡萄糖的动态调节作用，是此类非治愈性治疗手段的重要缺陷，在此期间病人仍会因为糖尿病引起一系列并发症，如肾衰竭或失明、糖尿病足、心血管疾病等[14]。胰岛移植，特别是对重症患者来说是一种更直接的治疗方法，但由于面临的供体缺乏、胰腺/胰岛分离费用高、移植产生的瞬时血液介导的炎性反应、需要多次移植和长期服用免疫排斥药物等问题而不能在临床上广泛应用[15]。糖尿病患者胰岛功能的改善对延缓并发症的发生尤为重要，借助干细胞技术，在糖尿病患者体内重建内源性胰岛素分泌系统，成为再生医学领域中备受关注的研究方向。采用干细胞治疗糖尿病，希望解决的问题[16-17]包括：获得更多的胰岛β细胞；激活、再生体内自身胰岛细胞；调节紊乱的免疫系统；降低胰岛素的抵抗作用。干细胞理论和技术的迅速崛起，给糖尿病治疗提供了新的思路，打破了以往治疗中存在的局限性，为糖尿病彻底治愈提供了可能。我们按照干细胞移植的不同方式，总结了近年来干细胞治疗糖尿病的研究进展，也对目前的技术、临床研究困境和存在的问题做了回顾。

2 干细胞治疗糖尿病的研究进展

2.1 干细胞诱导成为胰岛素生成细胞后移植

干细胞具有多向分化潜能，在一定条件下可分化为胰岛β细胞或胰岛素生成细胞（insulin-pro⁃ducing cells，IPCs）[18]，这是替代现有短缺的胰岛细胞、实现临床糖尿病治疗的重要途径。目前用于诱导分化β细胞的干细胞包括成体干细胞[19]、诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）和胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）等[20]。诱导分化方法分为化合物分段诱导法[19-22]、基因修饰法[23-24]、microRNA[25]、共培养诱导法等4种。化合物诱导法最早可以追溯到2006年Tim⁃per等的研究工作，后为很多研究者发展演变。Czubak等报道了一种骨髓间充质干细胞分化IPCs的体系，在多种生长因子、烟酰胺、高浓度葡萄糖和无血清DMEM的作用下，经过3个阶段的分化可获得高达31.4％的C肽阳性细胞[19]。Was⁃sef等[26]应用艾塞那肽-4和TGF-β诱导间充质干细胞分化为β细胞，分别比较间充质干细胞和已分化间充质干细胞对Ⅰ型糖尿病大鼠的治疗效果，发现二者均使胰岛素 1、Smad3、PDX1、PAX-4、neuroD等基因的表达增加，胰岛素水平显著提高，并且已分化间充质干细胞的治疗效果要优于未分化间充质干细胞。有研究者建立了从iPSCs有效诱导为PDX-1+、NKX-6.1+胰芽细胞的培养条件，人类PDX-1+、NKX-6.1+细胞植入免疫缺陷小鼠体内后，经体外葡萄糖的刺激，在小鼠血液中发现人类C肽[27]。Abouzaripour等[28]对小鼠骨髓的研究发现含有表达多能干细胞阳性标志物SSEA-1的细胞，除此之外，还表达八聚体结合转录因子4、CXC趋化因子受体4和干细胞抗原1，SSEA-1阳性细胞在特定分化培养基的作用下产生胰岛素分泌细胞，表达Pdx1和Glut2蛋白，更重要的是葡萄糖的存在能刺激胰岛素分泌。基因修饰法产生IPCs的技术主要是让干细胞单独过表达PDX1或同时过表达PDX1和NGN3基因，从而提高转录因子FoxA2、Nkx2.2和NeuroD的水平[29]。Raikwar等[30]把PDX1转染到ESCs的细胞核，下游的靶基因被激活，使ESCs定向分化为胰岛素分泌细胞，带有PDX1基因的胚胎干细胞移植给糖尿病小鼠，可分化为胰岛β细胞，进而调节糖尿病小鼠血糖水平。Limbert[29]等通过高表达PDX1和NGN3基因，在糖尿病鼠体内葡萄糖升高时诱导胰岛素和C肽水平。尽管Plaisance[31]和Klooster⁃man[32]等分别报道了miRNA在调节胰岛功能中的作用，直到2015年[30]才将miR-375和anti-miR-9共转导到间充质干细胞中诱导IPCs的产生，转导后 14d 形 成 表 达 Sox17、FoxA2、Nkx2.2、Glut2、Pdx1和Ngn3的细胞团，共转导间充质干细胞在分化成为IPCs的同时，表现出葡萄糖依赖。利用共培养技术进行诱导的以上研究显示，在体外干细胞可通过不同的诱导方法分化为胰岛β细胞，补充已损伤的β细胞并发挥胰岛功能，在一定程度上控制血糖水平，成为治疗糖尿病的有效方法。

2.2 干细胞直接移植

干细胞可能的直接分化和免疫调节作用，是干细胞治疗糖尿病的初衷，包括干细胞直接局部或静脉注射2种方式。如此简单的方式是否能够达到预期的结果一直是科学家关注的话题，而临床研究中，治疗糖尿病的干细胞种类也包括了造血干细胞、间充质干细胞、胰岛前体细胞等，来源也包括了自体和异体。Couri等[33]对23例新患Ⅰ型糖尿病的患者采用非清髓自体造血干细胞移植，在29.9个月的随访中发现大多数患者C肽水平显著提高且实现了胰岛素非依赖性。Gu等[34]进行自体非清髓性造血干细胞移植Ⅱ期临床试验，包括14～30岁的28名Ⅰ型糖尿病患者，在造血干细胞移植前后，大多数患者出现中性粒细胞减少、发热、恶心、呕吐、脱发和骨髓抑制，没有发生严重的急性药物毒性、感染或器官损伤；42个月的随访表明，53.6％患者治疗后完全缓解，为不依赖胰岛素，非DKA组缓解率70.6％，DKA组缓解率27.3％；在23.8±12.7个月中，8名患者完全缓解（缓解率28.6％），7名患者复发开始使用胰岛素，在DKA组仅在6和18个月观察到空腹C肽水平和C-max水平显著升高，无死亡病例。Cantú-Rodríguez等[35]选取长期胰岛素依赖、8～25岁、GAD抗体呈阳性、C肽水平＞1.0ng/mL及确诊3个月以内的16位患者为研究对象，进行AHSCT治疗，经过56个月的随访发现，44％的患者在随访期间不依赖胰岛素，37％的患者减少胰岛素使用，19％的患者未得到任何缓解。Wang等[36]利用Meta分析了15个2008～2014年发表的自体干细胞治疗Ⅱ型糖尿病的临床研究（总计包括497个病人，3～12个月的随访）结果，比对后得出的结论是，自体干细胞（包括自体骨髓单核细胞和自体外周血单核细胞）在一定程度上对Ⅱ型糖尿病可以显著控制血糖、提高胰岛素生物合成和从现存的β细胞中分泌出来。

异体干细胞直接移植治疗糖尿病临床研究中细胞来源包括羊膜、尿源、脐带、脐血等。Liu等[37]将异体羊膜干细胞用于Ⅰ型糖尿病年轻患者，在36个月的随访中未使用胰岛素，高血糖情况得到改善。Jiang等[38]分离外来体尿源干细胞（USCs-Exo），经尾静脉注射链脲霉素诱导的SD糖尿病大鼠，每周1次，连续12周，持续观察USCs-Exo对肾脏和血管生成的影响，体外试验表明USCs-Exo对足细胞凋亡具有保护作用，能减少高糖诱导的细胞凋亡。USCs-Exo分泌的生长因子，如转化生长因子β1、血管生成素和骨形态发生蛋白7等，可能会促进血管再生和细胞存活。Thakkar等[39]应用脂肪间充质干细胞联合自体或异体造血干细胞移植治疗Ⅰ型糖尿病，血清中糖化血红蛋白和C肽水平都有所改善，谷氨酸脱羧酶抗体降低，平均胰岛素需要量减少，在治疗过程中无不良反应发生。Skyler等[40]采用Mesoblast的异体骨髓间充质前体细胞（MPCs）进行多中心、随机、单盲Ⅱ型糖尿病临床试验，采用阶梯式MPCs注射量（0.3×106～2.0×106/kg），发现所有治疗组在1周后都实现了HbA1c的降低，高剂量组（2.0×106/kg）HbA1c显著下降并保持到在12周仍有33％的患者的HbA1c＜7％。El-Badawy从4122个临床研究项目中对符合筛选标准的22项（包含524个Ⅰ型糖尿病病例）进行Meta分析[41]，包括自体和异体细胞以及多种细胞同时移植的案例，结果表明，干细胞直接移植对选定的病人是安全有效的。输注的细胞种类、来源、疾病治疗阶段对治疗效果影响显著，Meta分析发现最好的治疗结果来自CD34阳性造血干细胞移植，58.9％患者可以实现平均16个月的胰岛素停用，而脐带血干细胞移植治疗结果不如骨髓造血干细胞移植理想，采用脐带间充质干细胞比骨髓间充质干细胞治疗Ⅰ型糖尿病有显著优势。

2.3 干细胞免疫调节法

不论是Ⅰ型还是Ⅱ型糖尿病，都存在免疫系统的紊乱，这就是利用干细胞免疫调节能力进行糖尿病研究的设计理念。研究发现，MSCs不仅可以抑制单核细胞向树突细胞（DC）的分化，还能抑制DC产生TNF-α、抑制浆细胞样DC（pDC）对分泌IL-10的上调，以及抑制对免疫排斥有作用的CD4+、CD8+T细胞和B细胞的扩增。通过PGE2和IDO的调节作用，MSCs可以抑制NK细胞的活化、细胞毒性和IFN-γ的分泌[42]。这些免疫调节作用在MSCs与胰岛细胞共培养、共移植体系中均有展现。糖尿病大鼠体内移植异体胰岛细胞的同时，若共移植同一来源的MSCs，使得T细胞分泌IFN-γ和TNF-α下调，结果移植的胰岛细胞存活周期将超过1个月，而单独移植的胰岛细胞仅在动物体内存活1周[43]。小鼠实验结果也类似，Borg等[44]在STZ诱导产生的糖尿病小鼠肾脏、肝脏和眼内分别共移植胰岛和MSCs，发现MSCs并没有促进β或α细胞增殖、细胞外层黏连蛋白增加，也没有MSCs转分化为胰岛分泌细胞，而是在移植的早期起到调节共移植的胰岛细胞存活的作用。干细胞外泌体（exosomes）的免疫调节能力对糖尿病人胰岛微环境中其他细胞的营养和免疫调节作用也有文献报道[45]。MSCs外泌体参与了PGE2和TGF-β信号通路和IL-10的分泌，因而将T细胞的炎性反应向抗炎性反应转变。而过表达siFas和anti-miR-375的骨髓MSCs抑制了胰岛细胞中Fas和miR-375的表达，从而提高胰岛细胞活性和对抗炎性因子的作用[46]。临床研究中，Zhao等[47-48]则充分利用了脐血中特殊的多能干细胞（cord blood stem cells，CB-SCs）的免疫调节能力，发明了一种体外干细胞教育器（stem cell ed⁃ucator，SCE），病人失衡的免疫细胞经过单采机采出后流经固定了CB-SCs的SCE，“受教育”后再循环回到患者体内，完成一个治疗过程，此过程干细胞并不移植入患者体内。目前此方法在中国和西班牙对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病分别进行了临床研究。15名Ⅰ型糖尿病患者应用干细胞教育器进行治疗，包括对照组3人，残存β细胞的患者6人和无残存β细胞的患者6人，经过SCE治疗的患者CD28和ICOS表达量增加，血清中TGF-β1水平显著增加，空腹C肽水平持续性提高，改善血糖控制并降低糖化血红蛋白水平[47]。SCE方法对记忆T细胞的调节可能是其起到治疗作用的机理之一，经SCE治疗后，naive CD4+T细胞、CD4+中央记忆T细胞持续显著增加，而CD4+效应记忆T细胞和CD8+效应记忆T细胞持续降低，从而使Ⅰ型糖尿病患者血糖控制得到长期改善[49]。在SCE对36位Ⅱ型糖尿病临床研究中，患者Th1和Th2类细胞因子IL-4、IL-5、IL-12、IL-17A都显著降低，CD86+CD14+单核细胞显著下降，1次治疗后随访病人对胰岛素的敏感性增强，糖化血红蛋白含量显著下降，C肽水平显著升高[48]，从而缓解了JNK和/或IKKβ/NF-κB途径促进的Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗的发生。2015年12月美国FDA也批准了Hackensack University Medical Center提出的使用SCE进行Ⅰ型糖尿病的Ⅰ期临床研究的申请。

2.4 结合组织工程材料后移植

利用组织相容性材料做成的半透膜对移植的胰岛细胞进行包埋，以保证小分子物质（葡萄糖、胰岛素、O2、细胞代谢物）的交换和对免疫系统（免疫细胞、免疫球蛋白、补体等大分子）的隔离，这种技术的发展历史可追溯到50多年前[50]。随后的50年中，macrocapsulation（包埋大量移植细胞）和microcapsulation（包埋1～3个细胞）的包囊技术[51]在胰岛细胞包埋研究中均有长足发展。不论是血管外还是血管内置型macrocapsules，其特点都是胰岛样细胞可以类似在天然胰岛组织中一样聚集成团，细胞之间和细胞与胞外基质之间的通讯保持完好，需要解决的问题是包埋的细胞团和血管的近距离接触，解决O2供给不及时、葡萄糖和胰岛素的响应滞后等现象。与之相反，mi⁃crocapsules的特点是移植容易，但不易从身体中移除，微囊的孔径分布不均，即使是1％的抗体、补体或细胞因子的渗透都会启动免疫抑制反应，从而易对移植细胞造成攻击[52]。目前研究最充分的包埋聚合材料是从天然海藻中提取的海藻酸盐水凝胶材料，以其为主要成分，经交联、修饰、组合获得多种microcapsules，在孔径分布、囊壁硬度、生物相容性和渗透性上均有所改善。Calafio⁃re领导的小组最早采用海藻酸盐制作的microcap⁃sules包埋人异体胰岛细胞，对无服用免疫抑制剂的Ⅰ型糖尿病患者进行临床研究[53-54]，经过3年的随访，发现起初病人均能降低血糖和减少胰岛素使用且没有发现对移植物的排斥反应，但长期随访结果不理想，病人都恢复了原有的胰岛素使用剂量。Living Cell Technologies从2009至今针对Ⅰ型糖尿病完成了3项临床研究，移植物为以海藻酸盐为内层、IMMUPEL为外层的猪胰岛包埋微囊（DIABECELL），最终结果尚未报道。Cerco Medical公司用海藻酸盐做成了状似纸片的mac⁃rocapsules（名为 Islet Sheet），每张 Islet Sheet大小为4cm×6cm×0.3mm，可置放10万个胰岛细胞，预计皮下移植6张Islet Sheet可使得一个病人摆脱胰岛素的使用。此项研究正在进行Ⅰ型糖尿病模型狗的试验[55]。近几年，对干细胞来源的胰岛样细胞的包埋研究逐渐增多，Vegas等[56]应用三唑硫吗啉氧化物（TMTD）修饰的海藻酸盐做成500μm、1.5mm 和 1.5mm TMTD 细胞包埋微囊，结果表明1.5mm TMTD海藻球包装的干细胞来源的β细胞效果最明显，可维持正常血糖超过70d，C肽水平也最高，同时发现TMTD海藻球能抑制先天性免疫细胞群的活化、减轻免疫应答、维持干细胞分化获得的β细胞一直保持其分化状态。在多个采用胚胎干细胞或诱导性干细胞途径获得胰岛样细胞的研究中，ViaCyte研究项目进展最快，其移植细胞PEC-01是由胚胎干细胞规模化诱导扩增获得的未成熟内分泌细胞组成[57]，PEC-01在macrocapsules（Encaptra微囊给药系统）的包埋下形成既可整体又可完整取出的移植物（VC-1），Encaptra给药系统包囊材质为双层聚四氟乙烯（PTFE）结构，内层为400nm孔径，外层为5μm孔径。动物研究表明，这种双层结构既可保护包埋细胞，又可促进新生血管在包埋材料内形成、促进VEGF扩散和营养供应[58-59]。2014年美国FDA批准进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究[60]，2016年10月再次批准VC-1进行多中心3年随访研究。

3 干细胞技术治疗糖尿病的挑战

干细胞技术虽然在糖尿病治疗中展现出了前所未有的希望，但真正实现临床应用仍存在很多问题，需要更多的研究去解决。

文献报道的经干细胞分化为胰岛样细胞后进行糖尿病研究的方法虽然很多，但分化步骤均相当复杂，成体干细胞分化胰岛样细胞效率明显不如iPS或胚胎干细胞来源，获得的IPCs分泌胰岛素能力也明显低于生理状态下的β细胞。有研究者计算，根据目前诱导后的细胞胰岛素分泌能力，有可能未来需要至少移植109个IPCs，量大得足以组成一个正常人胰岛组织中全部细胞量[61]，而且目前大多数研究还是实验室平皿规模的试验，大规模生物反应器级别的扩增、诱导过程、系统化质量标准仍需要建立。另外一个瓶颈问题是诱导后的胰岛素样细胞在体内是否能够长期稳定存活？是不是会随着时间的延长出现去分化现象？因为没有和宿主的免疫系统隔离，其在体内受糖尿病病人失衡的免疫微环境攻击的可能性极大，其细胞活性、胰岛素分泌能力和同步响应血糖的能力均会受到挑战。解决此问题的关键，有可能需要和胰岛β细胞移植或胰岛内分泌细胞PEC-01移植一样，利用组织工程材料进行包埋，那么包埋技术的选择将是又一个瓶颈问题。不论是海藻酸钠生物材料还是其他正在研究的有机、无机材料或者纳米材料，都需要使包埋后的移植细胞能象正常的胰岛组织一样，在150～200μm附近有动脉毛细血管存在，从而可以及时实现血O2扩散、养分扩散和代谢物移除。良好的生物相容材料在隔离机体免疫系统攻击的同时，要把握细胞包埋材料促血管形成作用、移植方式、移植物尺寸/厚度、移植物移除方便程度等因素之间的平衡，降低移植后细胞因接收O2和养分不及时而死亡的几率[62]。第三个问题是如何解决干细胞诱导后的胰岛素样细胞的协同作用，正常机体和胰岛移植时是利用了组织或多细胞协同方式实现机体的胰岛素分泌调控方式，而IPCs或单独的β细胞移植仅仅提供一种胰岛细胞，因此其和胰岛内其他支持性细胞没有起到协调作用，未来要解决多细胞和IPCs的协调作用，从而模拟自然胰岛状态。

从干细胞直接移植角度分析，采用此方法进入临床研究的远比分化后进行移植的报道多，然而问题是很多研究因为没有清晰的对照组，而且大多研究病例数有限，从而其结果的公信度受到质疑。例如Wang等[37]用Meta分析的15个研究项目的病例数大多低于50，随访时间均较短，且其中有12项来自一个国家，因此整体来讲，临床试验获得的结论有一定的局限。这15项临床研究基本都是根据病人意愿而非随机入组，因而对于自体干细胞治疗Ⅱ型糖尿病的结论还需要更大队列研究方可得出系统的结论。另外，直接干细胞移植多项研究均是针对早期糖尿病患者有治疗效果的关键，新发病或处于糖尿病早期、糖尿病酮症酸中毒轻的患者总体治疗效果显著[41]，因此对于晚期患者，如何直接采用干细胞进行治愈性糖尿病治疗仍是未解决的难题。另外，近年报道了几个利用干细胞移植治疗糖尿病的失败的临床研究，包括佛罗里达大学和Juvenile Diabe⁃tes Research Foundation（JDRF）资助的脐带血干细胞在青少年Ⅰ型糖尿病临床试验的失败[63]、Osiris Therapeutics 骨髓来源的 MSCs（Prochymal）在Ⅱ期临床试验1年随访结果显示其糖尿病治疗组C肽水平和对照组无差别。这也不禁让我们思考，异体干细胞直接移植是否是治愈糖尿病的研究方向？选用何种类型干细胞、进行何种预处理、糖尿病适应症如何选择才是合理的临床试验策略？异体干细胞，尤其是目前采用较多的胚胎或iPS来源的干细胞会否在体内造成致瘤风险？

4 结语

糖尿病发生在胰脏，但却是一个代谢性、全身性、遗传性疾病，目前仍然无法根治。采用干细胞技术对糖尿病的研究仍处于“婴儿期”，仍有诸多机理性问题没有揭示，很多技术难题尚未攻克，临床转化过程的质量标准无法统一，统一的临床方案还须实践。但近年来干细胞在细胞分化、组织包埋、免疫教育、组织再生等领域突破中起到的作用，给糖尿病从治疗走向治愈道路开启了一条蹊径。美国Juvenile Diabetes Cure Alli⁃ance于2013年将干细胞教育技术SCE列为6个可能治愈糖尿病的项目之一，2015年又从380个研究项目中筛选出11项可能治愈癌症的项目，其中包括干细胞教育SCE项目和Viacyte的胚胎干细胞来源的胰岛内分泌细胞包埋移植项目[64]。糖尿病患者有望利用干细胞技术，改变传统糖尿病药物和胰岛素无法实现的如对血糖变化的实时响应、控制糖化血红蛋白含量、提高胰岛细胞再生修复、降低多重糖尿病并发症的发生发展，从而走向再生修复之路。随着材料技术、细胞技术和基因技术的发展，干细胞治疗糖尿病曙光在望，人类将有望突破现有瓶颈，彻底治愈糖尿病。

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Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus:Progress,Chal⁃lenges and Perspectives

ZHANG Yi1,2*,MENG Qing-Xue1,2,FU Yin-Sheng3
1.National and Local Joint Stem Cell Research&Engineering Center for Aging Diseases;2.Heilongjiang Re⁃search Center for Stem Cell Engineering;3.Heilongjiang Tian Qing Stem Cell Co.,Ltd.;Harbin 150028;China
*Corresponding author,E-mail:neo_yi_zhang@163.com

Diabetes mellitus is a group of metabolic diseases with serious long-term complications such as chronic kidney failure,blindness,foot ulcers,hypertension or cardiovascular diseases.Up to now,there has been no any regular treatment known to cure diabetes.Stem cells have the ability to be differentiated into insulin-pro⁃ducing pancreatic β cells in vitro and reserve the impaired immune system in vivo,which provide a therapeutic po⁃tential to cure these diseases.We summarized current progress,challenges and perspectives of stem cell research and therapy in diabetes focusing on insulin producing cell differentiation,immune modulation and cell encapsula⁃tion.

diabetes mellitus;stem cells;insulin producing cells;cell encapsulation

R587.1

A

1009-0002（2017）04-0568-09

2016-12-19

黑龙江省应用技术研究与开发计划（GA14C105）

张怡（1966-），女，博士，教授级高级工程师；孟庆雪（1987-），女，硕士；二者为共同第一作者

张怡，（E-mail）neo_yi_zhang@163.com

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.04.033