非透析慢性肾脏病患者动脉钙化的影响因素分析

陈财铭 吴勐 张小红 万建新

非透析慢性肾脏病患者动脉钙化的影响因素分析

陈财铭 吴勐 张小红 万建新

目的 探讨非透析慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者动脉钙化的影响因素。方法 共收集337例在福建医科大学附属第一医院住院的非透析CKD患者临床资料，包括年龄、性别、体质量指数、血红蛋白、血白蛋白、血碱性磷酸酶、空腹血糖、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、血钙、血磷、血镁、胱抑素C、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)、24 h尿蛋白定量、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、25羟维生素D、骨钙素、骨密度(腰椎和股骨颈)。并根据胸部CT平扫分为动脉钙化组(包括主动脉钙化或冠状动脉钙化)和非动脉钙化组，对2组患者的临床资料进行统计分析。结果 本组非透析CKD患者经影像学检查提示同时具有主动脉钙化和冠状动脉钙化者共68例(占20.2%)，仅有主动脉钙化或冠状动脉钙化之一者119例(占35.3%)，无动脉钙化者150例(占44.5%)；与无动脉钙化组患者比较，动脉钙化组患者具有年龄大、高血压和慢性肾炎病史多见，血三酰甘油、血胱抑素C、血CRP水平高，eGFR水平低，2组之间比较有统计学差异(均P<0.05)。采用Spearman直线相关分析，结果表明动脉钙化与低密度脂蛋白胆固醇、血尿素氮、血肌酐、胱抑素C、血尿酸、iPTH呈正相关，与eGFR呈负相关。Logistic回归分析表明，动脉钙化的保护因素为血红蛋白和eGFR。结论 血红蛋白水平和eGFR是非透析CKD患者动脉钙化的保护因素。

慢性肾脏病；动脉钙化；影响因素

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的一个独立危险因素，CVD随着肾功能下降风险逐渐增加[1-2]。在CKD患者中，引起CVD高发病率和病死率的原因包括传统和非传统CVD危险因素，其中CKD合并矿物质-骨代谢异常(mineral bone disorder，MBD)即CKD-MBD是一个很重要的CVD危险因素。血管异位钙化是CKD-MBD和CVD的一个共同的重要表现[2]。血管异位钙化进一步可导致心肌缺血、心肌功能异常、心脏瓣膜功能异常、心律失常、血管壁弹性下降、组织器官供血不足等。CKD患者出现钙、磷、全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)代谢紊乱主要在CKD 3期以上中晚期患者，而血管钙化可能在更早之前即已经存在并持续进展。本研究分析非透析CKD患者动脉钙化的影响因素，为早期发现和干预CKD患者动脉钙化提供可能的预警指标。

资料与方法

一、一般资料

收集2013年1月至2014年6月在福建医科大学附属第一医院住院且有完整资料的CKD患者337例，其中男性195例，女性142例，年龄19～91岁，糖尿病病史181例(占53.7%)，高血压病史267例(占78.9%)，慢性肾炎病史87例(占26.1%)。CKD的定义和分期采用2012年KDOQI指南定义，其中估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)采用2009年公布的CKD-EPI公式进行计算。记录所有患者性别、年龄、吸烟、饮酒史、身高、体质量及体质量指数(体质量指数=体质量/身高2)、基础疾病及其病史(糖尿病、高血压、慢性肾炎等)。

二、实验室检查

所有患者均于我院清晨空腹采血用罗氏公司生产的cobas e601生化仪化验；生化检测项目包括血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血清白蛋白(albumin, Alb)、碱性磷酸酶、空腹血糖、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿酸(uric acid, UA)、总胆固醇(total cholesterol, TCHO)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、钙、磷、镁、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、胱抑素C(cystatin C,Cys C)、全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)。西门子公司生产的ADVIA2120血细胞分析仪检测血常规。德灵BNII全自动蛋白分析仪检测24 h尿蛋白定量。采用西门子公司生产的ADVIA 2 400测定外周血25羟维生素D3、N端骨钙素。基于SCr采用CKD-EPI公式计算eGFR，其中血钙在低血清白蛋白时进行校正钙计算后纳入分析，公式为：校正血钙值(mmol/L)=血钙测定值+(40-血白蛋白测定值)×0.02。

三、动脉钙化测定

通过检测肺部螺旋CT平扫，由有经验的影像科医生和本文作者一起根据钙化或斑块存在进行判定是否存在主动脉钙化(主要是胸主动脉、主动脉弓、升主动脉)和冠状动脉钙化。

四、统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件处理；正态分布资料以均数±标准差表示，非正态分布资料以中位数表示；计量资料组间比较采用t检验，计数资料采用卡方检验，各组间比较采用方差分析；动脉钙化相关性分析采用Spearman相关分析，采用Logistic逐步回归分析主动脉钙化和冠状动脉钙化的危险因素；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、动脉钙化的发生情况

经影像学提示主动脉钙化181例(占53.7%)，冠状动脉钙化74例(占22%)，二者均有者共68例(占20.2%)，二者均无者共150例(占44.5%)，仅有主动脉钙化或冠状动脉钙化之一者119例(占35.3%)。

二、CKD患者临床资料比较

动脉钙化组与非动脉钙化组临床资料分析比较发现年龄、高血压、慢性肾炎、TG、Cys C、eGFR、CRP有统计学差异。(表1)

三、血生化指标与动脉钙化的直线相关性分析

由于本研究所关注的生化指标和骨代谢指标数值均为非正态连续性数值，故采用Spearman直线相关分析进行动脉钙化相关性分析，结果显示与动脉钙化呈直线正相关的指标为LDL-C、BUN、SCr、Cys C、UA和iPTH，与动脉钙化呈直线负相关的指标为Alb和eGFR。进一步亚组分析显示，与主动脉钙化呈直线正相关的指标为TG、LDL-C、BUN、SCr和Cys C，与主动脉钙化呈直线负相关的指标为Alb、eGFR、CRP；与冠状动脉钙化呈直线正相关的指标为BUN、SCr、Cys C和尿蛋白定量，呈直线负相关的指标为Alb。(表2～4)

四、动脉钙化的危险因素分析

采用Logistics逐步回归分析，将一般资料比较中有意义的指标(P<0.05)和相关分析有意义的指标纳入方程，排除年龄、性别、糖尿病史、高血压史、慢性肾炎病史等一般状况的影响，结果发现动脉钙化的保护因素为血红蛋白和eGFR。(表5)

讨 论

CKD-MBD是CKD重要且对预后影响较大的并发症。CKD-MBD表现为钙、磷、iPTH或维生素D代谢异常，骨转化、矿化、骨线性生长或骨强度异常，血管或其他软组织钙化[3]，其中血管钙化是CKD-MBD和CVD的一个共同的临床表现。研究表明，血管钙化在糖尿病和老年患者中有较高发生率，尤其是CKD可高达47%～93%[4]。本研究337例CKD患者动脉钙化的比例高达55.5%，比一般普通人群明显升高，且与糖尿病和老年患者的比例相当，并且本研究发现主动脉钙化与eGFR呈负相关。因此，如果能够早期预警动脉钙化并加以防控可改善临床预后。

动脉钙化是指钙盐沉积在动脉壁组织的一种病理改变。CKD患者动脉钙化有两种主要类型即动脉内膜钙化和动脉中膜钙化。动脉内膜钙化与动脉粥样硬化和炎症密切相关常引起心肌梗死、心绞痛和脑卒中。常见的致动脉粥样硬化病变的危险因素均可能参与动脉内膜钙化如高脂血症、肥胖等。主动脉钙化主要是动脉中膜钙化，它更多见于CKD-MBD。影响CKD患者血管钙化的因素较多且复杂，除了传统骨代谢异常，还有许多非传统的危险因素如透析时间、高钙血症、含钙磷结合剂的不当使用、大剂量活性维生素D、过低的骨化三醇水平、甲状旁腺功能亢进或低下、容量扩张、贫血、营养不良、炎症反应、氧化应激及尿毒症毒素等[5-8]。本组CKD主动脉钙化患者年龄大、TG高、高血压和慢性肾炎病史多，冠状动脉钙化患者年龄大、糖尿病、高血压和慢性肾炎病史多。进一步亚组分析发现，主动脉钙化患者有更低的血白蛋白和更高的CRP，在一定程度上说明营养不良和炎症反应参与主动脉钙化。

表1 动脉钙化与非动脉钙化组患者临床资料的比较

注：与动脉钙化组比较，aP<0.05，bP>0.05

表2 与动脉钙化相关的临床指标直线相关性分析

表3 与主动脉钙化相关的临床指标直线相关性分析

表4 与冠状动脉钙化相关的临床指标直线相关性分析

表5 动脉钙化危险因素分析

有证据表明，高磷血症、增高的钙磷乘积和甲状旁腺功能亢进症可导致血管钙化和发生心血管疾病的危险性增加，与透析患者增加的患病率和病死率相关[1]。Jamal等[9]在2013年做了一个有关“司维拉姆和含钙磷结合剂治疗冠状动脉钙化的效果比较”的Meta分析，共纳入7个临床研究试验(其中6个研究试验人群为血液透析患者)，结果发现司维拉姆比含钙磷结合剂更明显降低冠状动脉钙化积分；但对病死率的分析表明，司维拉姆治疗组对含钙磷结合剂治疗组的死亡风险比是0.91，预示无显著意义的9%风险下降。EVOLVE研究(意向性分析)纳入3 883例血液透析并中重度继发性甲状旁腺功能亢进症患者(中位iPTH为693 ng/L)，并随机进入西那卡塞组或安慰剂组，随访时间64个月，主要终点指标为死亡、心肌梗死及由于不稳定心绞痛、心力衰竭或外周血管事件导致的住院，结果显示西那卡塞组48%达到复合终点，而安慰剂组49%达到复合终点，二者没有统计学差异(P=0.11)[10]。本文患者数据经Logistics逐步回归发现，在排除可疑的影响因素后，主动脉钙化的危险因素为血磷，OR值1.031(95%CI1.001～1.063)，其危险程度较低级，基本可以不考虑；但在冠状动脉钙化或总体动脉钙化的危险因素却没有发现与血钙、血磷、iPTH相关。在对总的动脉钙化分析中均未发现血钙、血磷、iPTH具有统计学差异。因此，CKD-MBD传统意义上的生化改变即低钙血症、高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症对动脉钙化并没有强的预测价值，可能的原因是CKD-MBD传统的生化改变只在CKD进入3期以后甚至是终末期肾衰竭才更加明显，而CKD患者的血管钙化在CKD早期就有较高的发生率。

本研究在回归分析中发现血红蛋白是动脉钙化的保护因素。贫血是CKD最常见的并发症之一，可发生在CKD的早期。贫血的发生率随着肾功能的下降呈逐渐增加趋势。Fatih等[11]在一组580个急性心肌梗死患者中发现，红细胞分布宽度与冠状动脉病变积分呈正相关，进一步分析发现红细胞分布宽度具有独立预测急性心肌梗死患者冠状动脉病变程度。载脂蛋白A1缺乏小鼠的HDL-C介导的反向胆固醇转运(reverse cholesterol transport, RCT)明显下降，RCT可以反向转运胆固醇从粪便中排泄。Kimberly等[12]通过检测载脂蛋白A1缺乏小鼠和贫血症小鼠的红细胞，发现贫血能下降超过35%的RCT，但在野生型小鼠中下降不明显，认为在临床研究RCT和HDL-C功能时不能忽视红细胞和红细胞比容的影响。贫血可以导致一系列临床表现包括组织氧供不足与氧耗下降、心排血量下降、心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、充血性心力衰竭、认知能力和思维敏捷性下降、月经周期改变、夜间阴茎勃起减少及免疫应答障碍等，显著降低CKD患者的生活质量和生存率，尤其值得重视的是贫血可促进动脉钙化或硬化的进程。因此，早期监测和纠正贫血对动脉钙化的预防具有积极重要的意义。

近年的研究发现，Cys C可以作为一个评估eGFR的良好标志物。研究发现，血清Cys C可以作为高血压病和糖尿病患者早期肾损害的标志[13-14]。Coll等[15]发现在GFR为88 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，血清Cys C即上升超过正常上限，而血肌酐在GFR为75 ml·min-1·(1.73 m2)-1时才出现上升。Yamashita等[16]的研究发现非CKD女性人群中，Cys C和心踝血管指数具有明显相关性。李华等[17]的研究发现高水平的Cys C与冠状动脉粥样硬化的严重度和斑块不稳定性相关。Madero等[18]在分析2 468个健康老年人群的主动脉脉搏波传导速度的影响因素后，认为高水平的Cys C与反映大动脉弹性的主动脉脉搏波传导速度具有独立相关性，且与CKD分组[≤60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]无关，并进一步指出Cys C与心血管事件具有强的相关性。郭太林等[19]报道在用通过踝臂指数评估CKD患者动脉硬化程度时，eGFR可以作为动脉硬化的独立危险因素。本文结果发现动脉钙化与Cys C呈正相关，动脉钙化组和主动脉钙化组均与eGFR呈直线相关，Logistics逐步回归分析表明，在排除可疑的影响因素尤其是基础疾病状态和传统生化指标后，主动脉钙化组和动脉钙化组的保护因素均为eGFR，提示延缓eGFR的下降对动脉钙化的预防具有积极的作用。因此，在CKD病程进展的严密随访中定期检测Cys C水平的动态变化将有助于我们进一步检测动脉钙化倾向性，尽早寻找其他可疑的危险因素并加以控制，对早期预防动脉钙化的发生有着重要的意义。

本研究作为一个横断面调查，不涉及预后或者终点事件分析，研究所得出的结果受到很多干扰因素影响，从而对钙化的影响因素的预测价值有待进一步评估。此外，对动脉钙化的评估上采纳了胸部CT对主动脉和冠状动脉的初步评判，可能遗落一部分还未出现明显钙化或斑块的动脉硬化患者。总之，本文数据分析表明非透析CKD患者动脉钙化的发生率高，血红蛋白水平和eGFR是非透析CKD患者动脉钙化的保护因素。

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Analysis of influencing factors of arterial calcification in non-dialysis patients with chronic kidney disease

CHENCai-ming,WUMeng,ZHANGXiao-hong,WANJian-xin.

DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350005,China

WANJian-xin,E-mail:wanjx@263.net

Objective To analyze the influencing factors of arterial calcification in non-dialysis patients with chronic kidney disease(CKD).Methods The 337 non-dialysis patients with CKD were enrolled. The clinical data were collected, including age, gender, body mass index(BMI), serum hemoglobin(Hb), albumin(Alb), blood alkaline phosphatase(ALP), blood urea nitrogen(BUN), serum creatinine(SCr), uric acid(UA), fasting blood glucose(FBG), total cholesterol(TCH), low density lipoprotein cholesterol(LDL-C), triglyceride(TG), high density lipoprotein cholesterol(HDL-C), serum calcium(Ca), serum phosphorus(P), serum magnesium(Mg), serum cystatin C, estimated glomerular filtration rate(eGFR), intact parathyroid hormone (iPTH), 24-h urine protein excretion, C reactive protein(CRP), 25 hydroxy vitamin D3, N-osteocalcin(NOC), and bone mineral density(BMD) of lumbar spine and femoral neck. The patients were divided into arterial calcification (including aortic calcification or coronary artery calcification) group and no arterial calcification group according to the spiral CT of chest.Results According to the spiral CT of chest, 68 patients had aortic calcification and coronary artery calcification(20.2%), 119 patients were had aortic calcification or coronary artery calcification(35.3%), and 150 patients had no arterial calcification(44.5%). The patients in arterial calcification group was older, hypertension and chronic nephritis were more commonly seen, serum higher triglycerides(TG), Cystatin C and CRP levels were higher, and eGFR was lower than in no arterial calcification group (allP<0.05). Spearman linear analysis revealed that there was a positive correlation between arterial calcification with LDL-C, BUN, SCr, Cystatin C, UA and iPTH, while a negative correlation between arterial calcification with Alb and eGFR. Logistic regression analysis demonstrated that the protective factors of the aortic calcification were eGFR and hemoglobin, and no risk factors were found.Conclusions The patients with non-dialysis CKD have a higher incidence of arterial calcification. The eGFR and hemoglobin were the influencing factors of the arterial calcification in non-dialysis CKD patients.

Chronic kidney disease; Arterial calcification; Influencing factors

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.008

350005 福州，福建医科大学附属第一医院肾内科(陈财铭，张小红，万建新)；364000 龙岩，福建医科大学附属龙岩市第一医院肾内科(吴勐)

万建新，E-mail：wanjx@263.net

2016-12-26

2017-01-24)