甲型流感合并急性肾损伤的临床观察

李锐 李映新

甲型流感合并急性肾损伤的临床观察

李锐 李映新

目的 回顾性分析2009年至2013年甲型流感患者发生急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的临床特点，并分析其发生的影响因素。方法 收集自2009年10月至2013年5月甲型流感病毒感染重症和危重症患者共145例，按照卫生部甲型H1N1流感诊疗方案分为重症和危重症2组，分析2组患者的一般情况、住院时间、血液、尿液及血气分析数据、生化指标、急性生理和慢性健康评分等指标变化以及AKI的发生率、病死率。重症和危重症患者都采取了综合治疗措施，如达血液净化指征则行床旁间歇性肾脏替代治疗。结果 共收集到甲型流感重症患者97例，危重症患者48例。危重症组乳酸脱氢酶、肌酸激酶、急性生理和慢性健康评分显著高于重症组(P<0.01)。危重症组氧合指数、血小板计数、淋巴细胞绝对值显著低于重症组(P<0.01)。危重症组AKI的发生率为16.7%，重症组的发生率为3.1%，二者比较，差异有统计学意义(P<0.01)。重症组与危重症组在入院后第1天、第3天、第7天、第14天的尿素氮、血清肌酐、胱抑素C比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。结论 甲型流感危重症组患者较重症组患者有更高的AKI发生率。AKI可明显增加患者的住院时间和病死率。

流感病毒A型；急性肾损伤；肾脏替代治疗

2009年全球爆发的甲型H1N1流感重症、危重症患者常出现急性肺损伤甚至急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和多器官功能衰竭[1]。然而国内有关甲型流感相关急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的报道却较少。此次甲型流感流行期间危重患者的病死率较高，从16%～40%不等，且这些患者中AKI发生率据报道可高至62%～66.7%[1-3]。众所周知，AKI可增加危重患者的病死率。鉴于我院在甲型流感爆发期间收治的危重患者例数较多，且目前仍有散发病例出现，因此有必要回顾分析甲型流感重症和危重患者AKI发生的临床特点，并了解AKI发生的相关因素。

资料与方法

一、一般资料

收集自2009年10月至2013年5月甲型流感重症97例和危重症患者48例。145例重症和危重症患者诊断参考卫生部2010年下发的《甲型H1N1流感诊疗方案(2010年版)》标准[3]。确诊的重症和危重症患者入院后皆收住传染科的监护病房。2组患者的年龄14～82岁，重症患者平均年龄(42.4±18.9)岁，危重患者平均年龄(48.3±19.8)岁。重症患者男性57例，女性40例；危重症患者男性31例，女性17例，2组患者的年龄、性别比无统计学差异。AKI的界定参照改良RIFLE标准[4]。

二、观察指标

收集所有观察对象入院时的性别、年龄、基础疾患(肥胖、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾患等)、急性生理和慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)数值、AKI发生的时间、住院时间、病死率等指标。血液、尿液分析、动脉血气分析、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、胱抑素C(cystatin-c，Cys C)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspertate aminotransferase，AST)、C反应蛋白(c-reaction protein，CRP)等生化指标采集位点为入院当天随机采样。入院后第1天、第3天、第7天、第14天早晨6～8点之间空腹采样。所有患者的血标本都在治疗开始前(包括血液净化治疗前)留取。

三、综合治疗措施

参照卫生部甲型H1N1流感诊疗方案(2009年第三版)的要求，所有的重症和危重症患者在签署知情同意书后常规予奥司他韦(达菲，上海罗氏制药有限公司生产，成人每次口服75 mg，每日2次)。重症患者连服5 d，危重症患者延长至7 d(年龄≤18岁或肌酐清除率下降时酌情减量，但疗程不变)。根据患者合并感染的情况给予抗菌药物治疗，患者有低氧血症或呼吸衰竭则给予氧疗或机械通气治疗。重症和危重症患者激素、抗菌药物使用率无统计学差异。

四、血液净化的实施

AKI血液净化时机参照美国肾脏病学会(CJASN)的标准和根据患者的情况而实施[5]：即根据代谢异常、酸中毒、少尿/无尿、液体超负荷等4个方面的指标异常作为参考，如符合以下任一异常指标(BUN>35.7 mmol/L、血钾>6 mmol/L合并心电图异常，血镁>4 mmol/L，pH值<7.15，液体超负荷伴随有利尿剂抵抗)，则患者有绝对的血液净化指征，其他的相对指征则综合考虑。所有具备血液净化指征的患者皆进行床旁间歇性肾脏替代治疗(intermittent renal replacement therapy，IRRT)治疗。床旁血液净化机型为美国百特公司生产的AQUARIUS。治疗所用滤器为德国费森尤斯公司的AV600S(聚砜膜，1.4 m2)。血流速：180～260 ml/min。总置换量(30±11.6) L，平均治疗时间(8±2.5) h。IRRT治疗采用高容量连续性静脉静脉血液滤过[6]，即>50 ml·kg-1·h-1。治疗次数为1～10次，平均3.4次。

五、统计学处理

采用SPSS 18.0软件，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以均数(中位数)表示；正态分布的组间检验采用t检验，非正态分布采用非参数检验，率和分类变量采用χ2检验或Fisher精确概率法；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

本研究共收录145例患者，其中重症组97例，危重组48例。2组患者入院时指标比较如下：危重症组动脉血氧合指数、血小板计数、淋巴细胞计数明显低于重症组(P<0.01)。危重症组LDH、CK、APACHEⅡ评分显著高于重症组(P<0.01)。重症组和危重症组基础疾患比例、入院时收缩压、ALT、AST、尿蛋白阳性率等比较，无统计学差异。(表1)

表1 2组入院时一般情况以及血液生化、危重评分等的比较

注：与危重症组比较，aP<0.05，bP<0.01

AKI根据RIFLE标准来判别。2组患者AKI的时间发生都在入院后的3 d以内。危重症AKI的发生率(8/48，16.7%)显著高于重症组(3/97，3.1%)(P<0.01)。2组总的发生率为11/145(7.6%)，2组血液净化比例因样本量小未做统计学处理。2组患者血液净化比例、住院时间、病死率比较无明显差别。(表2)

表2 2组AKI发生率、血液净化比例、住院时间等比较

注：与危重症组比较，aP<0.01

重症组与危重症组在入院后第1、3、7、14天BUN、SCr、Cys C水平比较均有显著差异(P<0.01)。2组SCr指标经IRRT和(或)保守治疗后皆较入院时明显下降，并持续到入院后第14天。2组BUN经干预后逐渐降低，但危重症组的Cys C呈先逐渐升高后降低的趋势。(表3)

危重症组在观察期间CRP水平都明显高于重症组，在入院第3天时，2组的CRP比较有明显统计学差异(P<0.01)。入院7 d以后2组的CRP水平较入院时降低显著，趋于正常水平，并持续到14 d以后。危重症组下降的幅度最明显。(表4)

讨 论

早在上个世纪70年代就有学者提出甲型流感病毒感染可能导致急性肾衰竭[7-8]。近年来相继有加拿大、澳大利亚、新西兰、阿根廷等国的学者再次提出甲型流感与AKI的相关性，各国报道的甲型流感爆发期间重症感染患者AKI的发生率分别如下：西班牙17.7%，韩国22.6%，澳大利亚和新西兰34.0%，美国42.0%。加拿大前瞻多中心的研究则发现甲型流感危重患者AKI的发生率达到60.85%，15.1%的患者需肾替代治疗[9]。阿根廷的研究则发现63.6%入住 ICU的甲型流感危重患者合并有急性肾损害，而其中18%的患者需肾替代治疗[10]，而加拿大另一项研究则报道了收住ICU的甲型流感患者AKI发生率可高达66.7%， 47.9%的AKI在入院24 h内发生，AKI组的肾替代治疗率达到22%[11]。本研究中患者总的AKI发生率仅为7.6%，危重症组则达到16.7%，所有的AKI都在入院后前3 d内发生。从上述阿根廷和加拿大的文献中可以发现AKI发生率都超过50%，这可能和研究人群的基础疾患不同(如肥胖、慢性肾功能不全发生率较高)有一定的关系，同时这3篇论文中AKI组患者的APACHEⅡ评分[分别为23.0，(26.64±2.51)，(20.9±1.1)]平均值都超过本研究中重症和危重症患者。另外，后面这3项研究中机械通气的比例、患者入院时平均收缩压及血管活性药物的使用比例都超过我们的研究。因此，这些研究中AKI的高发生率和病情的严重程度以及基础疾患不同密切相关。

表3 治疗后不同时间点重症组与危重症组肾功能指标比较

注：与同时间点重症组比较，aP<0.01

表4 重症组与危重症组不同时间CRP变化比较(mg/L)

注：与重症组比较，aP<0.01

由于本回顾性研究发生AKI的样本数较小，不能做回归分析了解甲型流感患者AKI发生的相关因素。但已有研究表明，AKI发生相关危险因素可能有机械通气，氧合指数低于200 mmHg，使用血管活性药物，高的APACHEⅡ评分，CRP、LDH水平升高以及较低的动脉血气pH值[12]。加拿大另有研究认为AKI的独立危险因素是肥胖(体质量指数>30 kg/m2)、慢性肾病、高的APACHEⅡ评分[9]。阿根廷的研究则发现AKI的发生与机械通气、妊娠、合并免疫抑制疾病、高的APACHEⅡ评分、序贯器官衰竭估计评分、肺损伤评分、血流动力学不稳定、血小板减少等因素相关[13]。因此，AKI的发生率随危重程度增加而增加，且在妊娠、肥胖等特殊人群的发生率也较高。本研究中危重组患者的氧合指数明显低于重症组并有统计学差异，说明低氧可能在AKI的发生和发展中发挥着重要的作用。

至于重症或危重症甲型流感患者出现包括AKI在内多脏器损伤的机制尚不清楚。重症尤其是危重症患者入院时大都有明显的全身炎症反应综合征的表现。作为炎症反应标志物的CRP在本研究中也发现危重患者或重症患者入院时升高较为明显，尤其是危重症患者，并随着病情的好转逐渐下降，而目前有研究认为CRP本身就可以作为独立的致病因子通过信号介导途径影响肾小管上皮细胞的再生而促发或加重AKI[14]。炎症和代谢异常关系密切。在近期的一项研究中，甲型流感患者合并有ARDS和AKI时较只并发ARDS而无AKI的患者其体质量指数、C-肽、胰岛素、瘦素升高明显[15]。因此日本学者提出流感病毒致病机制新的假说：代谢紊乱-细胞因子循环和流感病毒-细胞因子-胰蛋白酶循环交互激活最终导致血管的通透性增加和多器官功能障碍[16]。从病理研究的结果来看，甲型流感合并AKI只有部分患者出现肾小球损伤，而所有的检测病例都存在肾小管的空泡变性，但没有发现一例急性肾小管坏死[17]。也有研究认为，甲型流感病毒感染时形成的抗原抗体复合物在肾小球的沉积可导致肾小球的急性损伤[18]。我们的资料中也发现，入院后1周内2组患者尿蛋白阳性的比例可达33.3%～34%，这可能与肾小球损伤有一定的关系，但确切的尿蛋白来源需要进一步证实。本项目中2组患者的BUN、SCr在入院后第3天时已有明显下降，但危重症组的Cys C水平并无明显降低，也说明危重组肾小球滤过率仍有轻度损伤，这群患者值得密切的追踪观察。

重症及危重症甲型流感患者都有肺损伤或ARDS的表现。国内急性呼吸窘迫综合征治疗方面近几年来逐渐兴起的治疗方向之一就是持续肾脏替代治疗[19]。持续肾脏替代治疗的优势在于对炎症介质的清除和对血容量进行精确的调控，同时采用高通透的AV600S滤器具有潜在的肌红蛋白清除作用。在我们抢救成功的甲型流感危重患者中，一例19岁合并有慢性肾功能不全的患者(无血透史)入院时并发严重的低氧血症，经积极多次床旁IRRT治疗后患者肺部炎症渗出灶吸收良好，甲型流感治愈出院。后期持续肾替代治疗维持。

总之，甲型流感危重症和重症患者有较高的AKI发生率，且危重患者发生率更高。AKI的发生原因是多因素的，可能和低氧血症、肥胖等特殊体质、炎症因子介导等因素相关。AKI可明显增加患者的住院时间和病死率。合并AKI的甲型流感重症或危重症患者可考虑行IRRT治疗。

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The influence of patients infected with H1N1 influenza A virus on acute kidney injury

LIRui,LIYing-xin.

DepartmentofICU,QujingNo. 1People'sHospital,Qujing655000,China

LIYing-xin,E-mail: 54750135@qq.com

Objective To retrospectively review the clinical characteristics of severe and critically ill patients infected with 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus, and analyze the factors associated with acute kidney injury (AKI) in H1N1-infected patients.Methods There were 145 patients from Oct. 2009 to May 2013 meet the inclusion criteria of Ministry of Health involved. According to the guideline published by the Ministry of Health, all of the patients were classified into two groups: severe group and critically ill group. The data of demographics, baseline characteristics, clinical course, length of hospital stay, laboratory values, APACHEⅡ score, mortality, the incidence of AKI, and other supplemental data were collected. All the patients have accepted synthesized therapy, including mechanical ventilation and drug intervention. Blood purification was implemented if the patients met the indication of dialysis.Results The severe H1N1 group was composed of 97 cases, and critically ill group 48 cases. The levels of LDH, CK, APACHEⅡ score were higher respectively in critically ill group than in severe group (P<0.01). The levels of oxygenation index, platelet count, lymphocyte count were also increased obviously in critically ill group as compared with those in severe group (P<0.01). The incidence of AKI in critically ill group was 16.7%, which was higher than 3.1% in severe group. A significant difference in levels of BUN, SCr and Cys C was found between severe and critically ill groups. Most of the data in critical ill group were higher on days 1, 3, 7, 14 of hospital admission (P<0.01).Conclusions Much higher incidence of AKI was observed in critically ill group. AKI could lengthen the hospital stay and increase the mortality.

Influenza A virus; Acute kidney injury; Renal replacement therapy

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.006

655000 云南省曲靖市第一人民医院重症医学科

李映新，E-mail：54750135@qq.com

2015-12-12

2017-01-17)