葛兰心宁软胶囊治疗冠心病临床疗效和安全性的Meta分析

孙元隆，王肖龙，李益萍，阮小芬

· 临床医学论著·

葛兰心宁软胶囊治疗冠心病临床疗效和安全性的Meta分析

孙元隆，王肖龙，李益萍，阮小芬

目的 系统评价葛兰心宁治疗冠心病的临床疗效和安全性。方法 文献检索中文数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据医药期刊数据库；外文数据库包括PubMed、Cochrane Library。筛选合格研究，进行文献质量评价，运用异质性检验、Meta分析、敏感性分析等方法分析统计相关数据。结果 纳入14项研究，共计1 557例病人，文献质量偏低。Meta分析结果显示：西药常规治疗加用葛兰心宁软胶囊与单纯西药常规治疗比较，能提高冠心病病人的中医证候疗效[OR=2.28，95%CI(1.03～5.04)，P=0.04]；心绞痛症状疗效[OR=2.12，95%CI(1.45～3.11)，P=0.000 1]；心电图疗效[OR=2.16，95%CI(1.24～3.78)，P=0.007]；降低内皮素(P<0.000 1)，升高血清一氧化氮(P=0.03)；降低三酰甘油(P<0.000 01)、总胆固醇(P=0.04)、低密度脂蛋白胆固醇(P=0.01)，升高高密度脂蛋白胆固醇(P=0.000 2)；6例病人血压降低或平稳，7例病人血糖升高，未发现有明显肝肾功能异常。结论 冠心病病人应用葛兰心宁软胶囊安全有效，较单纯常规治疗可进一步提高临床疗效，上述结论仍需更多高质量、大样本量的论据加以论证。

冠心病；葛兰心宁软胶囊；系统评价；随机对照研究；Meta分析

葛兰心宁软胶囊是由葛根总黄酮、山楂提取物和绞股蓝总皂苷三味中药提取物组成的软胶囊剂，具有活血化瘀、通络止痛功效。现代药理研究认为：葛兰心宁具有改善心肌功能，增强心肌收缩力、降血压、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗血栓形成、增强机体免疫功能等作用，对高脂血症、冠心病心绞痛、心肌梗死、心律失常、心肌缺血等病症有良好的临床疗效[1]。本研究对葛兰心宁软胶囊治疗冠心病的疗效和安全性进行系统评价，为临床合理用药提供临床循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 研究类型为随机对照试验(RCT)；研究对象诊断标准参照国际公认的冠心病诊断标准，包括急性心肌梗死、冠心病心绞痛、非ST段抬高型急性冠脉综合征和冠心病心律失常等；干预措施和对照措施，治疗组符合现代冠心病治疗指南的西药常规治疗(包括阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片、单硝酸异山梨酯缓释胶囊、β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂等)，同时加用葛兰心宁软胶囊；对照组仅用西医常规治疗或加用其他对照药物。

1.1.2 排除标准 合并严重肝肾功能不全及终末期肿瘤病人；动物实验、机制研究、病例报告、经验报道和综述等；实验设计不合理、统计方法不恰当的文献；重复发表或数据不详的文献；单纯性描述或无对照组的临床研究。

1.1.3 文献筛选 由两名研究者分别独立筛选文献，通过阅读文献题目、摘要，排除不相关文献，并通过阅读全文对其余文献进一步评价，排除不符合纳入标准的文献。意见不一致时通过第三方讨论并协商，达成一致的纳入结果。

1.1.4 质量评价 采用改良Jadad量表评价纳入文献研究的质量和内在真实性，计分为0分～7分，0分研究排除，1分～3分为低质量，4分～7分为高质量[2]。

1.1.5 资料提取 由两名研究者分别根据制定的资料提取目标，独立对纳入文献进行治疗提取，对描述不明确或缺失数据，汇总后与作者联系后予以补充，数据不能完善的文献予以排除。

1.2 评价指标

1.2.1 主要计数资料 中医证候疗效、心绞痛症状疗效、心电图疗效。

1.2.2 主要计量资料 内皮素(endothelin，ET)、血清一氧化氮(nitric oxide，NO)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)；三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)。

1.3 检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、维普电

子数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据医药期刊数据库、Pubmed、Cochrane Library等。搜索时间从建库以来至2016年10月。文献发表类型与语种不限。中文检索词有：葛兰心宁、冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病、心绞痛、心肌梗死、胸痹等。英文检索词有：Gelanxinning soft capsules、coronary atherosclerotic heart disease、CHD、angina pectoris、MI等。

1.4 统计学处理 应用Rev Man 5.3(Review Manager)专用软件进行Meta分析。首先进行卡方检验评估合并效应量之间的异质性，若I2<50%，P>0.1可认为各研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析；若I2≥50%，P<0.1认为各研究间的异质性有统计学意义，选用随机效应模型进行分析。对于二分类变量采用优势比(odds ratio，OR)作为合并效应量，固定效应模型选用Peto法，随机效应模型选用D-L法。对于连续性变量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)作为合并效应量。两者均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。Meta分析的结果以森林图表示，以漏斗图判断发表偏倚的风险。

2 结 果

2.1 文献检索 电子检索共检索出相关文献281篇，阅读题目和摘要后，排除不相关文献及符合排除标准的文献共256篇；对余下25篇文献进行全文阅读筛选，其中题目与文章内容不符合文献3篇、非随机对照试验文献3篇、无纳入和排除标准文献2篇，3篇文献未检索到全文；共排除11篇，最终纳入14篇临床研究文献，纳入研究文献均为中文文献。详见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的文献情况 根据文献纳入标准，最终纳入研究的文献数量为14篇。详见表1。

表1 纳入文献信息一览表

2.3 纳入文献质量评价 纳入14个随机对照研究(RCT)，均为中文文献，研究均在中国实施。仅有2篇提及采用随机数字法，14篇均未提及随机方案是否隐藏，3篇文献提及双盲，1篇文献提及单盲，其余文献均未提及盲法或未说明。高质量文献4篇，低质量文献10篇。详见表2。

表2 文献质量评价表(改良Jadad量表)

2.4 临床疗效评价

2.4.1 中医证候疗效 共纳入2项研究进行中医证候疗效评价，分析发现2项研究间无统计学异质性(P=0.32，I2=0%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示合并后OR=2.28，95%CI(1.03～5.04)，P=0.04；差异有统计学意义，表明葛兰心宁软胶囊可明显提高冠心病病人中医证候疗效。详见图2。

图2 葛兰心宁软胶囊对冠心病的中医证候疗效的影响

2.4.2 心绞痛疗效 共纳入7项研究进行心绞痛疗效评价，分析发现7项研究间无统计学异质性(P=0.35，I2=11%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示OR=2.12，95%CI(1.45～3.11)，P=0.000 1；差异有统计学意义，表明葛兰心宁软胶囊可明显提高冠心病病人心绞痛疗效。详见图3。

图3 葛兰心宁软胶囊对冠心病心绞痛疗效的影响

2.4.3 心电图疗效 共纳入3项研究进行心电图疗效评价，分析发现3项研究间无统计学异质性(P=0.13，I2=51%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示OR=2.16，95%CI(1.24～3.78)，P=0.007；差异有统计学意义，表明葛兰心宁软胶囊可明显提高冠心病病人心电图疗效。详见图4。

图4 葛兰心宁软胶囊对冠心病病人心电图疗效的影响

2.5 检验数据评价

2.5.1 ET 共纳入3项研究，分析发现3项研究间无统计学异质性(P=0.83，I2=0%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示WMD=7.75，95%CI(3.79～11.71)，P<0.000 1；差异有统计学意义，表明葛兰心宁软胶囊可明显降低冠心病病人血清ET水平。详见图5。

图5 葛兰心宁软胶囊对冠心病病人血清ET水平的影响

2.5.2 NO 共纳入3项研究，分析发现3项研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=96%)，进一步查找产生异质性的原因，进行敏感性分析，排除样本量最低研究后进行分析，发现余下2项研究间无统计学异质性(P=0.65，I2=0%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示WMD=6.02，95%CI(0.53～11.51)，P=0.03；差异有统计学意义，表明葛兰心宁软胶囊可明显升高冠心病病人血清NO水平。详见图6。

图6 葛兰心宁软胶囊对冠心病病人血清NO水平的影响

2.5.3 TG 共纳入5项研究，分析发现5项研究间存在统计学异质性(P=0.005，I2=73%)，进一步查找产生异质性原因，进行敏感性分析，排除对照组中2组含有其他中成药研究后进行分析，发现余下3项研究间无统计学异质性(P=0.91，I2=0%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示WMD=0.35，95%CI(0.20～0.50)，P<0.000 01；差异有统计学意义，表明葛兰心宁软胶囊可明显降低冠心病病人TG水平。详见图7。

图7 葛兰心宁软胶囊对冠心病病人TG水平的影响

2.5.4 TC 共纳入5项研究，分析发现5项研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=86%)，考虑与采取的干预措施、对照方式、疗程长短有一定关系，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示WMD=0.53，95%CI(0.03～1.03)，P=0.04；差异有统计学意义，表明葛兰心宁软胶囊可明显降低冠心病病人TC水平。详见图8。

图8 葛兰心宁软胶囊对冠心病病人TC水平的影响

2.5.5 LDL 共纳入7项研究，分析发现7项研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=97%)，进一步查找产生异质性的原因，进行敏感性分析，排除1组介入后研究，排除1组疗程3个月以上的研究后进行分析，发现余下5项研究间仍存在统计学异质性(P=0.12，I2=46%)，考虑与采取的干预措施、对照方式、疗程长短有一定关系，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示WMD=0.29，95%CI(0.07～0.50)，P=0.01；差异有统计学意义，表明葛兰心宁软胶囊可明显降低疗程3个月以内的冠心病病人LDL水平。详见图9。

图9 葛兰心宁软胶囊对冠心病病人LDL水平的影响

2.5.6 HDL 共纳入5项研究，分析发现5项研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=87%)，进一步查找产生异质性的原因，进行敏感性分析，排除1组疗程3个月以上的研究后进行分析，发现余下4项研究间仍存在统计学异质性(P=0.09，I2=54%)，考虑与采取的干预措施、对照方式、疗程长短有一定关系，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示WMD=0.16，95%CI(0.08～0.25)，P=0.000 2；差异有统计学意义，表明葛兰心宁软胶囊可明显升高疗程3个月以内的冠心病病人HDL水平。详见图10。

图10 葛兰心宁软胶囊对冠心病病人HDL水平的影响

2.6 发表偏倚 对冠心病心绞痛疗效分析结果进行漏斗图发表偏倚分析，显示以垂线为中心，研究文献紧邻其左右，未见明显分离现象，分布匀称，上密下疏，发表偏倚的可能性小，因此可进行Meta分析。详见图11。

图11 漏斗图

2.7 安全性评价 纳入的14篇文献未发现明显肝肾功能异常，8篇文献描述药物的不良反应，1篇出现6例血压降低或平稳，2例病人无高血压病，4例病人有高血压病，表明葛兰心宁可能存在降低或维持血压的作用。1篇出现7例不同程度血糖升高，治疗组与对照组各出现1例血糖超过临界值的现象，属于正常现象。

3 讨 论

高质量RCT研究，需要遵循临床试验随机化、双盲、安慰剂对照、平行分组原则，进而指导临床实际应用，同时为荟萃分析提供更加可靠的数据资料，获得真实的理论依据。本研究纳入14篇文献仅有2篇文献提及采用数字随机表，其余文献虽提及随机但未描述随机序列产生方式；仅有3篇文献清楚描述盲法，1篇提及单盲却未详细描述；仅有1篇描述是否有病人退出研究。全部纳入研究均未描述样本量估算及分配方式隐藏。最终获得4篇4分的高质量文献，10篇2分～3分低质量文献。整体文献质量偏低，与未描述随机方式、分配隐藏、未进行或未描述盲法、未描述是否有病人退出研究相关。

葛兰心宁软胶囊的主要成分为葛根总黄酮、绞股蓝总皂苷、山楂提取物，功效活血化瘀，通络止痛，用于瘀血闭阻所致的冠心病、心绞痛。其成分葛根素可抑制血小板凝集、扩张冠脉血管、减慢心率、降压。山楂提取物有降脂、降压作用，既能增加心肌收缩力和心输出量，减慢心率，也可扩张冠状动脉，增加冠脉流量，降低心肌耗氧量。绞股蓝总苷既能显著抗血小板聚集和释放、降低血脂、双向调节血压，也能明显改善心肌性能，增强心肌收缩力，增加心输出量；绞股蓝总苷具有保护缺血心肌，提高心肌抗氧化和保护血管壁释放或合成血清NO能力，并防止长期高胆固醇血症引起的主动脉壁钙超载，可预防再灌注损伤。血脂异常是冠心病重要因素之一[17]，冠状动脉粥样硬化导致冠脉狭窄引起心肌缺血缺氧，而葛兰心宁软胶囊正能有效改善这些症状。通过Meta分析得出葛兰心宁软胶囊可显著提高冠心病中医证候、心绞痛、心电图疗效，并降低冠心病病人的ET、TG、TC、LDL水平的检验数值，升高NO、HDL，提示在常规治疗基础上加用葛兰心宁软胶囊治疗冠心病可得到显著效果，为临床用药提供循证依据。少量文献提及葛兰心宁软胶囊可能存在降低无高血压病和有高血压病病人血压，升高部分病人血糖作用，未发现明显肝肾功能异常，提示实际应用葛兰心宁软胶囊同时，应注意病人血压和血糖波动，及时采取对应措施。

分析NO时出现异质性，其中一项研究样本量较低，且该项研究对象有非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)介入术后病史，排除该项研究后异质性消失，可见NSTE-ACS介入术后病史对葛兰心宁调节血清NO水平有一定影响。在分析LDL时，该项研究也因NSTE-ACS介入术后病史存在异质性。另一项疗程超过3个月研究也存在异质性，排除这两组研究后，异质性消失，可见NSTE-ACS介入术后病史及超过3个月疗程对葛兰心宁调节LDL水平有一定影响。分析HDL超过3个月研究同样存在异质性，可见超过3个月疗程对葛兰心宁调节HDL水平有一定影响而以上造成异质性的同类研究每组分析中只有一项，无法进一步分析，期待更多研究对象有NSTE-ACS介入术后病史或疗程超过3个月的临床研究。

综上所述，加用葛兰心宁软胶囊在提高冠心病临床疗效上优于单纯西药常规治疗，但在不同时期疗效波动及改善长期预后及方面数据不充足。纳入本研究文献质量偏低且各研究间的异质性较大，随机化、盲法方式未能描述，一定程度上影响Meta分析的循证依据力度。期待更多关于葛兰心宁软胶囊治疗冠心病的高质量、大样本量随机对照试验，为临床应用提供可靠的循证医学依据。

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(本文编辑薛妮)

Efficacy and Safety of Gelan Xinning Soft Capsules in the Treatment of Coronary Heart Disease:a Meta-analysis

Sun Yuanlong，Wang Xiaolong，Li Yiping，Ruan Xiaofen

Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China

Ruan Xiaofen

Objective To evaluate the clinical curative effect and safety of Gelan Xinning soft capsules (GXSC) in the treatment of coronary heart disease (CHD) with meta -analysis.Methods CNKI，VIP，CBM，WanFang，PubMed and Cochrane Library were electronically searched to collect qualified researches for evaluating.The data was analysed by the heterogeneity test，meta analysis and sensitivity analysis，et.Results Fifteen randomized controlled trials (RCTs)involving 1 557 patients with poor general quality were included.Results of meta-analyses showed that compared with the routine treatment，GXSC and routine treatment could improve the efficacy of traditional Chinese medicine (TCM) syndrome [OR=2.28，95% CI (1.03 to 5.04)，P=0.04]，the angina symptoms [OR=2.12，95%CI (1.45 to 3.11)，P=0.000 1]，electrocardiogram efficacy [OR=2.16，95% CI (1.24 to 3.78)，P=0.007]，and decrease the level of endothelin (P<0.000 1)，increase the level of nitric oxide (P=0.03)，decrease the level of triglyceride (P<0.000 01)，total cholesterol (P=0.04)，low densith lipoprotein (P=0.01)，increase the level of high density lipoprotein (P=0.000 2).Six patients appeared to have decreased or stable blood pressure while 7 patients had elevated blood glucose.None of the patients involved was found obvious abnormal in liver and kidney function.Conclusion GXSC is effective and safe in the treatment of CHD.However rigorously designed RCTs with large sample are still needed to support its clinical effectiveness.

coronary heart disease；Gelan Xinning soft capsules；randomized controlled trials；meta-analysis

国家自然科学基金项目(No.81573647)

上海中医药大学附属曙光医院(上海 201203)

阮小芬，E-mail：rxfzdl@163.com

R541.4 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.05.001

1672-1349(2017)05-0513-07

2016-12-05)

引用信息：孙元隆，王肖龙，李益萍，等.葛兰心宁软胶囊治疗冠心病临床疗效和安全性的Meta分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(5)：513-519.