甲状腺疾病啮齿类动物模型的研究进展

塔 拉, 金 山

(内蒙古医科大学附属医院普外科, 内蒙古自治区“草原英才”工程甲状腺癌规范化诊疗创新人才团队, 呼和浩特 010050)

·综 述·

甲状腺疾病啮齿类动物模型的研究进展

塔 拉, 金 山

(内蒙古医科大学附属医院普外科, 内蒙古自治区“草原英才”工程甲状腺癌规范化诊疗创新人才团队, 呼和浩特 010050)

综述了甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、自身免疫性甲状腺炎和甲状腺癌等甲状腺疾病啮齿类动物模型的建立方法，并对分化型甲状腺癌术后促甲状腺激素(TSH)抑制治疗大鼠模型的建立提出设想。

甲状腺疾病; 啮齿类模型; 动物实验

近年来甲状腺疾病发病率逐年增加, 尤其是甲状腺功能减退(甲减), 甲状腺结节及甲状腺癌的发病率明显上升。2010年公布的中国十城市甲状腺疾病流行病学调查数据显示, 甲减患病率已从3.8%增加到6.5%, 甲状腺结节(包括单发和多发结节)的患病率亦从10.2%增加到18.6%[1]。数据显示, 在1997年到2009年, 美国甲状腺癌的发病率以每年6.6%的平均速度增长[2]。2013年中国甲状腺癌的发病人数为33 939例，发病率为2.07/1×105，与1990年的1.25/1×105比较, 13年间发病率增长了65.6%[3]。应用动物模型能够更方便、有效地认识甲状腺疾病的发生、发展，更科学地进行甲状腺疾病的诊断及治疗。本文综述了啮齿类甲状腺疾病经典模型的建立及相关鉴定方法。

1 甲状腺功能亢进(甲亢)模型的建立

1.1 药物诱导甲亢模型

给予动物外源甲状腺素建立甲亢模型。给药方法包括口服(将药物加入饮用水、食物或灌胃)和注射(腹腔注射和皮下注射)等。

Sajadian等[4]将200～250 g雄性Wistar大鼠置于标准条件下饲养(光照12 h, 黑暗12 h, 相对湿度40%, 温度23±2℃)。大鼠可自由进食和饮水。在甲亢组大鼠的饮用水中加入质量分数0.001 2%左旋甲状腺素钠, 对照组大鼠饮用水中未加入任何药物。45 d后, 甲亢组大鼠的血清三碘甲腺原氨酸(T3)、甲状腺素4(T4)平均水平分别是对照组的1.5倍和4.5倍, 水分和食物摄入量亦较对照组增加了约50%和219%, 体质量未明显增加, 证明甲亢大鼠模型建立成功。Ranjan等[5]给体质量225～350 g, 8～12周龄Wistar大鼠每日皮下注射0.75 mg/kg左旋甲状腺素钠, 连续7 d, 并于最后1次注射20 h后处死大鼠, 收集血清及组织标本。对照组则给予皮下注射碱性盐溶液。实验结果显示, 与对照组相比甲亢组大鼠的结肠温度、心脏重/体质量比值、血清T4和T3水平均显著增加(P＜0.01), 证明甲亢大鼠模型建立成功。

药物诱导甲亢模型是模拟临床病症的模型复制方法，特点是简单快速, 成功率高, 主要用于对甲亢并发症、药物对甲亢治疗作用的实验研究[6-8]。外源给予甲状腺素模型不具有持续性，建模成功后需持续给药以维持高甲状腺激素状态，否则随着药物的代谢会自行缓解。

1.2 免疫诱导甲亢模型

免疫诱导甲亢模型主要是指Graves病(Gravesdisease，GD)模型，是针对甲亢病因的模型复制方法。GD是一种器官特异性自身免疫性疾病，临床上主要表现为T3、T4分泌过多、甲状腺肿大、眼症、胫前粘液性水肿、指端宽厚等。显然, GD模型必须能够产生甲状腺刺激抗体(thyroid-stimulating antibody，TSAb)并引起甲亢，同时尽可能多地模拟GD主要临床表现为宜。

构建GD模型的基本方法是利用表达自身促甲状腺激素受体(thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR)的细胞或质粒DNA或腺病毒免疫啮齿类小鼠，诱导小鼠产生针对TSHR的自身免疫抗体最终导致甲亢的发生。 Shimojo等[9]将共同表达TSHR和主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ类抗原的成纤维细胞注射到AKR/N小鼠腹腔内，每次注射1×107成纤维细胞，每两周1次，总共注射6次。最后一次注射2周后处死小鼠，收集小鼠血液及甲状腺组织标本。对小鼠血清进行检测显示，在24只小鼠中有22只有TSH结合抑制免疫球蛋白(TBⅡ)活性，其中有5只血清T4水平显著增高(P＜0.01)。对24只小鼠的甲状腺组织进行病理检测表明，血清T4水平显著升高的5只小鼠甲状腺组织增生明显，并伴有甲状腺细胞侵入滤泡腔。证明24只小鼠中有5只小鼠甲亢模型建立成功。Ando等[10]将中国仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary，CHO)从普通培养基中分离后, 在含有1 mg/mL丝裂霉素C的Ham’s F-12培养液中进行培育(37 ℃下培育2 h)。再将这些CHO细胞与百日咳毒素(0.18 mg/每只仓鼠)和明矾(30 μg/每只仓鼠)混合后，注射到12只6～8周龄中国雌性仓鼠腹腔内(1×107个细胞/每只仓鼠)，每2周注射1次，连续12周。最后一次注射1周后处死仓鼠，收集血液及甲状腺组织标本。对标本进行检验显示：12只仓鼠中有2只血清T4水平明显升高、血清刺激性TSHR抗体阳性并伴有甲状腺组织增生和淋巴细胞侵润。证明12只仓鼠中有2只仓鼠甲亢模型建立成功。Shashi等[11]用包含cDNA编码的hTSHR、mTSHR的pSRa puro载体转染BALB/c小鼠同源B淋巴细胞(M12细胞)，使M12细胞稳定表达人TSH受体或鼠TSH受体。并用稳定表达TSH受体的M12细胞重复免疫6～8周龄雌性BALB/c小鼠(每只小鼠腹腔注射6次), 于180 d取血用于检验血清T3、T4浓度。结果表明，相较对照组(注射无TSHR表达M12细胞)，所有实验小鼠血清T3、T4水平均明显增高，全部实验组大鼠甲亢模型建立成功。

除使用稳定表达TSH受体的细胞外, 还有学者尝试注射腺病毒或质粒DNA的方式建立GD模型。Nagayama等[12]对不同品系的小鼠肌肉注射表达TSHR的腺病毒(1 ×1011微粒/只, 注射3次，每次间隔3周)。最后一次注射8周后处死小鼠并收集标本。有55%的雌性和33%的雄性BALB/c(H-2(d))小鼠以及25%的雌性C57BL/(H-2(b))小鼠血清T4水平显著高于正常水平; 对小鼠甲状腺标本进行组织学检查表明, 所有T4水平增高的小鼠其甲状腺组织均明显增生，伴甲状腺细胞侵入滤泡内。Endo等[13]给12～14周龄雌性AKR/N和C57BL/6转基因小鼠体内注射牛甲状腺球蛋白(TG)(0.5 mg/mL)，每两周1次，于30 d、60 d、90 d给小鼠腹腔内注射125I-Na, 24 h后麻醉小鼠并对小鼠行核素影像学检查, 监测小鼠对125I的摄取量。90 d时处死小鼠,取小鼠血液及甲状腺标本。对小鼠血清进行监测显示, 实验组小鼠血清内抗TG抗体阳性、抗TPO抗体阴性，对照组未检测到任何抗体。实验组血清T3、T4水平平均值明显高于对照组(P＜0.001)。实验组小鼠碘摄取率平均值明显高于对照组(P＜0.05),并伴甲状腺增生。

随着大量新技术被运用到GD动物模型的建立中，使建立GD动物模型的方法变得更加多样。其中使用腺病毒免疫BALB/c小鼠的方法，GD发病率高且相对较稳定，是近几年运用较多的方法。

2 甲减模型的建立

2.1 药物诱导致甲减模型

通过给予抗甲状腺药物, 如甲硫咪唑或丙基硫氧嘧啶, 减少甲状腺激素合成来建模。如Demir等[14]将16只8～12 周龄, 体质量250～330 g Wistar大鼠随机分为甲减组(8只)和对照组(8只)。给甲减组大鼠饮用含0.025%甲硫咪唑的水, 正常组给予正常饮用水。12周后处死大鼠, 甲减组大鼠血清TSH水平为2.16 ± 0.35 mIU/L, 显著高于对照组(P＜0.001)。甲减组血清fT3、fT4水平(5.32±0.62 nmol/L、10.33± 4.46 pmol/L)均显著低于对照组 (P＜0.001, P=0.006)。Sajadian等[4]给200～250 g雄性Wistar大鼠饮用水中加入质量分数0.05%丙硫氧嘧啶(PTU)，45 d后PTU组大鼠血清T3、T4水平分别较对照组下降50%和60%, 水分和食物摄入量较对照组下降了约30%，且体质量未明显增长，成功建立甲减模型。

药物诱导甲减模型较为简便、成功率高，但用时较长。主要用于研究甲减状态对机体产生的影响[15-17]。

2.2 手术切除致甲减模型

Pergialiotis等[18]将12周龄雌性Wistar大鼠切除甲状腺, 手术10 d后, 取大鼠血液标本检测血清T3、T4浓度，显示甲状腺切除组大鼠血清T3、T4浓度显著低于假手术组(P＜0.001)，同样显著低于手术前血清甲状腺T3、T4水平(P＜0.001), 证明甲减模型建立成功。多个团队[19,20]采用手术切除甲状腺的方法建立甲减模型均获得成功，证明手术切除甲状腺是建立甲减模型的可靠方法。用手术切除方法建立甲减模型比药物诱导更为迅速，但对手术技巧要求较高，需要尽量将甲状腺组织全部切除，如果甲状腺组织残留较多很可能导致模型建立失败。

2.3131I诱导建立甲减模型

用131I破坏甲状腺滤泡细胞的方法建立甲减模型。研究者[21]将体质量100～125 g的成年雄性SD大鼠给予低碘饮食14 d后，腹腔注射300 μCI的放射性碘(131I)。注射2 d后对大鼠甲状腺组织进行组织学检查显示：甲状腺组织改变主要出现在中心部分，其正常滤泡结构消失、甲状腺细胞坏死样变、基质水肿和甲状腺组织内炎性细胞浸润。48 d后组织学检查显示：正常甲状腺组织已被消失，被密集的纤维组织所取代，观察不到任何的滤泡结构。131I诱导甲减模型的建立对设备要求较高，造模难度大，且有辐射污染，使用较少，主要用于研究131I对甲状腺组织的影响，是研究131I治疗甲亢以及甲状腺癌的实验基础。

2.4 低碘诱导甲减模型

通过给予大鼠低碘饮食建立甲减模型，同时也是碘缺乏病模型。此方法建立的模型不仅甲状腺功能减低还会引起弥漫性增生性甲状腺肿。滕卫平等[22]给4周龄90～110 g Wistar大鼠食用由缺碘地区粮食配制的低碘饲料(碘含量为60 μg/kg)，非缺碘组饮用碘浓度为200 μg /kg的碘酸钾溶液, 缺碘组饮用去离子水。喂养30 d后处死大鼠，缺碘组大鼠血清T4显著低于非缺碘组(P＜0.05), 血清TSH显著高于非缺碘组(P＜0.05)。缺碘大鼠模型甲状腺明显肿大、充血, 甲状腺相对重量明显大于非缺碘组(P＜0.05)。低碘诱导甲减模型的建立方法简单, 成功率较高, 但用时较长, 主要用于对碘缺乏病的研究。

2.5 转基因甲减模型

Rabeler 等[23]设计打靶载体将小鼠基因中编码小鼠TRH-R1的外显子替换为β-半乳糖苷基因和新霉素抗性基因, 并转染给克隆的NMRI小鼠胚胎干细胞, 通过抗生素选择法选择转染成功的胚胎干细胞,孕育为嵌合体。再将雄性嵌合体与雌性NMRI小鼠结合, 通过稳定的种系传递, 得到杂合体(THR-R1+/-)。杂合体再繁育一代后得到纯合子(THR-R1-/-)小鼠。将雄性纯合子小鼠与雌性C57BL/6小鼠杂交后产生的前五代小鼠用于实验研究。已经表明, TRH-R1基因缺失鼠的血清T3、T4水平明显降低(P＜0.001)。虽然转基因甲减模型建立方法复杂，用时较长，但转基因甲减模型是由于TSH生产和分泌不足导致的甲减模型，对中枢性甲减的研究有其它甲减模型无法比拟的优势。

3 自身免疫性甲状腺炎(AIT)模型的建立

3.1 自发性AIT模型

目前多数实验采用NOD.H-2h4小鼠结合给予高碘水的方法建立自发产生的AIT模型。Haibo等[24]将4周龄雌性NOD.H-2h4 小鼠用含有0.05%碘化钠(NaI)饮用水喂养， 4周、8周、12周或16周麻醉后处死小鼠，对血液及甲状腺标本进行检测。结果表明8周、12周、16周时，碘处理组小鼠甲状腺明显大于对照组(P＜0.001)，并且随着时间推移差距越来越大。组织切片检查显示，0.05%碘化钠喂养8周及以上小鼠中有80%出现淋巴细胞侵润，甲状腺炎病理学评分为1+至4+不等。虽然对照组中也有部分大鼠甲状腺同样出现甲状腺炎表现,但其发病率及严重程度明显小于碘处理组。碘处理组大鼠在给予0.05%碘化钠喂养8周、12周、16周后其血清TGAb水平明显高于对照组(P值分别为0.016, 0.034和0.003)。证明给予NOD.H-2h4小鼠0.05%碘化钠喂养8周后即可成功建立自发性AIT模型，喂养12～16周后其慢性炎症的严重程度最高。NOD.H-2h4小鼠AIT模型的病理学检查与桥本氏甲状腺炎患者类似，都表现为甲状腺中T细胞、B细胞以及其他单核细胞的浸润。该模型成功率高、实验操作较为简单，广泛应用于研究AIT的动物实验中。

3.2 异源性甲状腺抗原免疫法

研究中通常用完整的异源性TG或TG肽配合佐剂联合进行多点皮下注射诱导实验鼠自身产生免疫应答而诱发AIT。Kanistras等[25]用p2208(一种20聚体人TG肽)多次多点皮下注射的方法免疫7只BALB/c (H-2d), 7只C57BL/6 (H-2b), 7只CBA/J (H-2k) 和6只SJL/J (H-2s)小鼠。免疫35 d后5只C57BL/6小鼠和2只SJL/J小鼠血清中测得特异的抗p2208抗体。甲状腺组织病理检查显示: 2只C57BL/6小鼠和2只SJL/J (H-2s)小鼠的甲状腺组织出现炎症反应(中性粒细胞侵润)，并且这种炎症反应只出现在甲状腺组织，在肝脏、肾脏、脾脏中未发现炎症反应。证明AIT模型建立成功。Cui等[26]将4周龄雌性Lewis大鼠随机分为6组: NC组(未给与任何处理，蒸馏水喂养)、TG组(给予牛TG免疫，蒸馏水喂养)、HI组(饮用水中碘浓度为25.7 mg/L)、TG+HI组、HII组(饮用水中碘浓度为423.3 mg/L)和TG+HII组。给予TG组、TG+HI组、TG+HII组皮下注射0.1 mL溶于弗氏不完全佐剂的牛TG (8 mg/mL), 每2周注射1次, 持续6周。免疫15周后NC组大鼠的甲状腺滤泡大小、发育、成熟度均较为相似，并有正常的小叶结构。TG组和HI组大鼠甲状腺滤泡呈局灶性紊乱并有少量淋巴细胞浸润。TG+HI组和HII组甲状腺滤泡呈中度病理改变，甲状腺滤泡中有淋巴细胞浸润并伴有纤维组织增生。TG+HII组和HII组大鼠的甲状腺表现为弥漫的甲状腺滤泡破坏和弥漫的淋巴细胞侵润，同时伴有滤泡大小不一。随着饮用水中碘浓度的增加出现甲状腺炎表现的大鼠数量增加（建立甲状腺炎大鼠模型的成功率增加），并且炎症程度也随之加重。表明高碘与TG免疫对于自身抗体水平的升高具有协同作用，高碘摄入可加剧TG 免疫AIT模型的炎症反应。

3.3 脾细胞体外活化移植诱导法

Hong等[27]用150 μg mTG 和15 μg 脂多糖(LPS)静脉注射CBA/J小鼠(共2次，间隔10 d)的方法免疫。第二次注射7 d后取其脾细胞在RPMI 1640培养基中培养, 并在培养基中加入mTG(25 μg/mL)、抗IL-2R单克隆抗体M7/20(5%容积比)和IL-12。培养72 h候后洗涤脾细胞，将3 ×107～ 3.5 × 107的脾细胞静脉注射的同源受体小鼠体内。脾细胞注射19 d后处死小鼠并对小鼠甲状腺组织行病理检查显示，所有小鼠均发展为甲状腺炎，病理分级均为最高的5+级，并且均发生肉芽肿性改变。脾细胞体外活化移植诱导法建立的AIT小鼠模型与其它方法建立的AIT模型相比，甲状腺中淋巴细胞的浸润更加严重，并且会发生肉芽肿性改变，主要用于研究肉芽肿性甲状腺炎。

4 甲状腺癌模型的建立

4.1 诱发性甲状腺癌模型

使甲状腺素水平明显降低导致TSH水平升高，是诱导甲状腺癌的有效手段。1960 年Israel 等[28]，分别用空白组、丙硫氧嘧啶组和无碘饮食组3组小鼠研究甲状腺癌诱导因素，最终丙硫氧嘧啶组和无碘饮食组成功诱导小鼠甲状腺癌。Fang等[29]对Wistar大鼠和KM小鼠分别喂以正常饮食或缺碘饮食, 于实验开始后4个月、7个月和12个月分别处死1/3动物。结果表明，缺碘饮食组的甲状腺有明显的滤泡上皮增生且重量增加、出现结节性弥漫性甲状腺肿和上皮不典型增生， 122只动物中有19只发展为甲状腺癌(8只大鼠和11只小鼠)，而正常饮食组甲状腺无明显改变。该研究者认为，因为缺碘导致的甲状腺功能减退刺激TSH水平上升，最终诱导了癌症的发生。诱发性肿瘤模型能在短时间内复制出大量疾病模型，为近代医药研究常用的肿瘤模型建立方法。但难以观察肿瘤的动态发展，常缺乏客观测量肿瘤发生、发展或消退的指标。

4.2 异种移植甲状腺癌模型

异种移植模型是基于将人类肿瘤细胞原位或皮下移植到免疫缺陷小鼠建立的肿瘤模型。Nehs等[30]用微量注射器将包含5×1058505c人类未分化甲状腺癌细胞混悬液的无血清培养基(10 μL)注射到SCID小鼠的甲状腺右叶，成功建立了原位异种移植未分化甲状腺癌模型。异种移植性肿瘤模型的优势是能够使研究者对移植到小鼠体内的真实的人类甲状腺癌细胞进行研究。但是，这些人类甲状腺癌细胞会因为小鼠免疫系统的影响而发生改变，并且这些改变与甲状腺癌患者的真实情况不符，肿瘤行为会因为移植部位的不同产生明显差异。

4.3 分化型甲状腺癌(DTC)术后TSH抑制治疗模型DTC术后TSH抑制治疗是指手术后应用甲状腺激素将TSH抑制在正常低限或低限以下。随着甲状腺癌发病率逐年上升，作为DTC标准治疗程序中重要一环，接受TSH抑制治疗的患者日益增加。长期使用超生理剂量甲状腺激素会造成亚临床甲亢，加重心脏负荷和心肌缺血(老年者犹甚)，还会增加绝经妇女骨质疏松的发病率[32,33]。为了进一步阐明TSH抑制治疗的副作用，建立TSH抑制治疗动物模型尤为重要。本文作者认为将大鼠甲状腺全部切除，模拟DTC甲状腺全切术后患者，再给予外源左旋甲状腺素能够建立DTC术后TSH抑制治疗大鼠模型，相关研究作者正在进行中。

5 小结

人类疾病动物模型是对疾病进行深入研究的重要实验基础。啮齿类动物因其经济性、抵抗力强、基因组与人类基因组高度同源等优点，已成为人类疾病动物模型的重要实验动物。综上所述，通过多种方法能够建立甲亢、甲减、自身免疫性甲状腺炎和甲状腺癌等多种疾病的啮齿类模型，为甲状腺疾病的发生、发展规律和防治提供了重要的研究手段和工具。随着甲状腺癌发病率的逐年增加，甲状腺癌术后TSH抑制治疗相关啮齿类模型的建立势在必然。

[1] 滕卫平, 邢小平, 童南伟, 等. 中国十城市甲状腺疾病流行病学调查结果[EB/OL]. http://yy.chinairn, com/news/ 20141024/114826833, 2014-10-24.

[2] Durante C, Costante G, Filetti S. Differentiated thyroid carcinoma:defining new paradigms for postoperative management[J]. Endocr Relat Cancer, 2013, 20(4):141-154.

[3] 丛舒, 方利文, 包鹤龄, 等. 1990年与2013年中国人群甲状腺癌疾病负担分析[J]. 中华流行病学杂志, 2016, 37(6): 773-777.

[4] Sanjadian M, Hashemi M, Salimi S, et al. The effect of experimental thyroid dysfunction on markers of oxidative stress in rat pancreas[J]. Drug Dev Res, 2016, 77(4):199-205.

[5] Gunasekera RD, Kuriyama H. The influence of thyroid states upon responses of the rat aorta to catecholamines[J]. Br J Pharmacol, 1990, 99(3):541-547.

[6] Park SI, Lee YJ, Choi SH, et al. Therapeutic effects of blue honeysuckle on lesions of hyperthyroidism in rats[J]. Am J Chin Med, 2016, 44(7):1441-1456.

[7] Sajadian M, Hashemi M, Salimi S, et al. The effect of experiment thyroid dysfunction on markers of oxidative stress in rat pancreas[J].Drug Dev Res, 2016, 77(4):199-205.

[8] Donzelli R, Colligiani D, Kusmic C, et al. Effect of hypothyroidism and hyperthyroidism on tissue thyroid hormone concentrations in rat[J]. Eur Thyroid J, 2016, 5(1):27-34.

[9] Shimojo N, Kohno Y, Yamaguchi K, et al. Induction of graveslike disease in mice by immunization with fibroblasts transfected with the thyrotropin receptor and a class Ⅱ molecule [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93(20):11074-11079.

[10] Ando T, Imaizumi M, Graves P, et al. Induction of thyroidstimulating hormone receptor autoimmunity in hamsters[J]. Endocrinology, 2003, 144(2):671-680.

[11] Kaithamana S, Fan J, Osuga Y, et al. Induction of experimental autoimmune Graves'disease in BALB/c mice[J]. J Immunol, 1999, 163(9):5157-5164.

[12] Nagayama Y,Kita-Furuyama M,Ando T, et al.A novel murine model of Graves' hyperthyroidism with intramuscular injection of adenovirus expressing the thyrotropin receptor[J]. J Immunol, 2002, 168(6):2789-2794.

[13] Endo T, Kobayashi T. Immunization with thyroglobulin induces Graves'like disease in mice[J]. Endocrinol, 2009, 202 (2):217-222.

[14] Demir , Ünübol M, Aypak SÜ, et al. Histopathologic evaluatiSon of nonalcoholic fatty liver disease in hypothyroidism-induced rats[J/OL]. Int J Endocrinol, 2016, doi:10. 1155/2016/5083746.

[15] Shahrivar FF, Badavi M, Dianat M, et al. Exogenous apelin changes alpha and beta myosin heavy chain mRNA expression and improves cardiac function in PTU-induced hypothyroid rats[J]. Gene, 2016, doi:10.1016/j.gene. 2016.09.025. [Epub ahead of print]

[16] Özgür E, Gürbüz Özgür B, Aksu H, et al. The effect of congenital and postnatal hypothyroidism on depression like behavior in juvenile rats [J]. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 2016, doi:10.4274/jcrpe.3498.[Epub ahead of print]

[17] Danilovi Lukovi J, Kora A, Milo evi I, et al. Altered state of primordial follicles in neonatal and early infantile rats due to maternal hypothyroidism: Light and electron microscopy approach[J]. Micron, 2016, 90:33-42.

[18] Pergialiotis V, Agrogiannis G, Gkioka E, et al. Mammary gland epithelial changes in thyroidectomized female rats[J]. J BUON, 2015, 20(1):57-61.

[19]Zhang Q, Feng JJ, Yang S, et al. Lateral habenula as a link between thyroid and serotoninergic system mediates depressive symptoms in hypothyroidism rats[J]. Brain Res Bull, 2016, 124:198-205.

[20] da Conceicăo RR, Laureano-Melo R, Oliveira KC, et al.Antidepressant behavior in thyroidectomized Wistar rats is induced by hippocampal hypothyroidism[J]. Physiol Behav, 2016, 157:158-164.

[21] Maloof F, Dobyns BM, Vickery AL. The effects of various doses of radioactive iodine on the function and structure of the thyroid of the rat[J]. Endocrinology, 1952, 50(6):612-638.

[22] 崇巍, 陈威, 滕卫平, 等. 缺碘性甲状腺肿动物模型的建立及评价[J]. 中国医科大学学报, 2005, 34(2):111-113.

[23] Rabeler R, Mittag J, Geffers L, et al. Generation of thyrotropin-releasing hormone receptor 1-deficientmice as an animal model of central hypothyroidism[J]. Mol Endocrinol, 2014, 18(6):1450-1460.

[24] H Xue, W Wang, Z Shan, et al. Changes of CD4+CD25+ regulatory T cells in NOD. H-2h4 mice with iodine-induced autoimmune thyroiditis[J]. Biol Trace Elem Res, 2011, 143 (1):292-301.

[25] Kanistras I, Hatzioannou A, Lymberi P. A novel pathogenic peptide of thyroglobulin (2208-2227) induces autoreactive T-cell and Bcellresponses in both high and low responder mouse strains[J]. Immunology, 2014, 142(2):300-306.

[26] Cui SL, Yu J, Shoujun L. Iodine intake increases IP-10 expres sion in the serum and thyroids of rats with experimental autoimmune thyroiditis[J/OL]. Int J Endocrinol, 2014, doi: 10.1155/2014/581069.

[27] Hong SH, Braley-Mullen H. Follicular B cells in thyroids of mice with spontaneous autoimmune thyroiditis contribute to disease pathogenesis and are targets of anti-CD20 antibody therapy[J]. J Immunol, 2014, 192(3):897-905.

[28] Israel MS, Ellis RI. The neoplastic potentialities of mouse thyroid under extreme stimulation [J]. Br J Cancer, 1996, 14 (6):206-211.

[29] Fang WT, Qiao BS, Wang JB. Iodine deficiency induces thyroid cancer in rats and mice[J]. Chin J Oncol, 1994, 16 (5):341-344.

[30] Nehs MA, Nucera C, Nagarkatti SS, et al. Late intervention with anti-BRAF(V600E) therapy induces tumor regression in an orthotopic mouse model of human anaplastic thyroid cancer[J]. Endocrinology, 2012, 153(2):985-994.

[31] Kim S, Park YW, Schiff BA, et al. An orthotopic model of anaplastic thyroid carcinoma in athymic nude mice[J]. Clin Cancer Res, 2005, 11(5):1713-1721.

[32] Biondi B,Cooper DS.The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction[J]. Endocr Rev, 2008, 29(1):76-131.

[33] Biondi B, Cooper DS. Benefits of thyrotropin suppression versus the risk of adverse effects in differentiated thyroid cancer[J]. Thyroid, 2010, 20(2):135-146.

Establishment of Rodent Model of Thyroid Diseases

TA La, JIN Shan
(Department of General Surgery, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, China)

This paper summarized the methods for establishing the rodent model of hyperthyroidism, hypothyroidism, autoimmune thyroiditis and thyroid carcinoma, and proposed a method for establishing the rat model of thyroid-stimulating hormone (TSH) suppression therapy for post-operation differentiated thyroid carcinoma.

Thyroid diseases; Rodent model; Animal experiment

Q95-33

A

1674-5817(2017)02-0160-06

10.3969/j.issn.1674-5817.2017.02.015

2016-11-15

国家自然科学基金(81460157)、内蒙古自治区高等学校“青年科技英才支持计划”(NJYT-14-B18)、内蒙古自治区“草原英才”工程

塔 拉(1988-), 男, 硕士, 研究方向: 甲状腺癌临床与基础研究。E-mail: tata.207@163.com

金 山(1978-), 男, 教授, 研究方向: 甲状腺癌临床与基础研究。E-mail: jinshangood@163.com