体脂沉积和FTO基因对畜肉品质影响的研究进展

要铎，郭月英，苏日娜，张丽霞，靳烨

（内蒙古农业大学食品科学与工程学院，内蒙古呼和浩特010018）

体脂沉积和FTO基因对畜肉品质影响的研究进展

要铎，郭月英，苏日娜，张丽霞，靳烨*

（内蒙古农业大学食品科学与工程学院，内蒙古呼和浩特010018）

家畜的体脂沉积影响畜肉品质进而影响人类健康，肥胖基因（fat mass and obesity associated，FTO）与体脂沉积存在密切相关性，从而间接影响畜肉品质。近年来围绕着体脂沉积的分子机制、体脂沉积与畜肉品质的相关性，国内外学者做了大量的研究，以期达到调控脂肪代谢、提高畜肉品质及保障人类健康的目的。

体脂沉积；肥胖基因（FTO）；畜肉品质

消费者对畜肉品质的评价大多是从感官评价开始的，而畜肉品质评价指标包括：颜色（meat color）、pH值、大理石纹（marbling）、饱水力（water holding capacity，WHC） 或称系水力（water binding capacity）、嫩度（meat tenderness）、多汁性（succulency）、肌内脂肪含量（intramuscular fat，IMF）等[1]。已有研究表明，FTO 基因与肌内脂肪沉积存在密切相关性，进而影响风味、嫩度、瘦肉率和IMF等畜肉品质性状。近几十年来，分子生物学技术迅速发展，利用基因序列多态分析技术研究了畜肉品质相关基因的多态性，建立了基因与畜肉品质的相关性。

1 体脂沉积的简介

1.1 体脂沉积的概述

体脂沉积是哺乳动物储存能量的重要方式之一，伴随着一系列复杂的生理生化过程。由于集约式养殖规模的扩大及高能饲料广泛的应用，畜牧生产通常有脂肪沉积异常的现象出现，这不仅影响畜肉品质，而且影响人类健康。研究发现IMF与肌肉湿物质之比大于3%，则认为畜肉品质较好，即嫩度、风味和适口性较好[2]。从分子角度讲，体脂沉积的调节机制是METTL3基因与FTO基因分别调控了脂肪细胞mRNAm6A甲基化水平的高低，进而影响了体脂沉积的多少。与此同时，甲基化抑制剂和甲基供体通过改变活性甲基底物浓度调控脂肪细胞的mRNA m6A甲基化水平，从而调节体脂沉积[2]。

动物的体脂沉积取决于血液中的甘油三酯（Triglyceride，TG）的含量，TG在体内不断进行着酯化反应，在脂肪的合成、分解和脂肪（酸）的转运过程中扮演着重要的角色。TG分解产生甘油（Glycerine，GI）和游离脂肪酸（Free fatty acid，FFA）。在肝脏中，糖异生作用将GI转化为葡萄糖进入糖酵解供能途径；FFA既可以进行有氧供能也可以分解产生酮体供能。在脂肪的合成、分解和FFA转运的过程中所参与的各种酶、营养水平和激素等因素都可以调节体脂沉积[2]。

1.2 动物脂肪组织的发育

脂肪组织的生长发育包括脂肪细胞数量和体积两个方面：在数量方面，前体脂肪细胞的增殖、分化、去分化、调亡影响脂肪细胞数量的变化；在体积方面，由于TG含量增加导致脂肪细胞体积增大。哺乳动物脂肪组织在全身均有分布，一般分布在皮下，肌肉，心脏，肾脏及其他内脏周围。在动物脂肪组织中，脂肪细胞数占细胞总数的比例约为二分之一[4]。早期分类学根据脂肪组织的表观颜色将其分为白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）。白色脂肪组织是TG在胞浆中聚积而成的大脂滴，主要分布在成年动物体皮下、腹内脏器周围；棕色脂肪组织的细胞内含有较多线粒体和脂滴，低温剌激可迅速产热维持动物体温，主要分布在新生个体的颈部、肩胛区及腋下。

白色脂肪组织发育，以猪为例，胚胎发育初始，血管结构出现，然后脂肪母细胞密集分布在毛细血管周围，形成原始的脂肪细胞簇，此时并无体脂沉积。从75胚龄开始，动脉附近的脂肪细胞簇被基质包围，细胞簇体积增大，但其数量没有太大变化。胚胎发育后期，包围在脂肪细胞簇周围的基质凝结增厚形成隔膜，分化为多室脂肪细胞。3日龄开始出现单室脂肪细胞，10日龄时，两种细胞数量相近[5]。

棕色脂肪组织发育，以小鼠为例，与骨骼肌细胞相似，具有肌源性特征[6]，均分化自间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）。肌肉和棕色脂肪的前体细胞均能表达早期肌肉标记基因—生肌调节因子5（myogenic facto 5，Myf5）。成熟脂肪细胞的分化阶段为间充质干细胞、脂肪祖细胞、脂肪前体细胞。在此过程中，骨形成蛋白家族中的BMP2、BMP4及BMP7，过氧化物酶体增殖物激活受体y（peroxisome proliferator activated receptor gama，PPARy），CCAAT/增强子结合蛋白（CCAT/enhancer binding proteins，C/EBPs）等多种调控因子参与了脂肪的分化调节。

1.3 体脂沉积与人类健康

脂肪具有构成人体组织、供给热能及必需的脂肪酸、调节体温和保护内脏器官、增加食欲、增加饱腹感等功能。研究发现，脂肪组织同时还是个功能活跃的内分泌器官[7]，分泌多种脂肪因子，通过内分泌、旁分泌和自分泌途径参与维持多种生理功能，调节机体的能量代谢及脂肪累积[8-9]。对人类而言，摄入过多脂肪含量较高的动物性食品，可能会导致过度的体脂沉积，进而会导致肥胖，并且会引起体内的代谢紊乱，动脉粥样硬化、糖尿病等多种疾病，严重危害自身健康。因此，近年来脂肪组织已成为流行病学、分子生物学、食品科学肉制品方向的研究热点。

2 FTO基因的简介

2.1 FTO基因的发现

2007年，Frayling等应用全基因组关联研究（Genome Wide Association Studies，GWAS）技术对 2 型糖尿病患者和正常人群基因组常染色体的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism sites，SNP）位点在全基因组水平上进行了关联研究，发现了人类FTO基因的SNP变异与2型糖尿病呈现显著相关[10]。同年，Sanchez-Pullido等发现FTO基因是非血红素加双氧酶超家族（non-heme dioxygenase superfamily）的成员之一[11]。人类FTO基因全长约400 kb，含有9个外显子全部编码蛋白质，基因下游与Iroquois基因家族相邻，47kb内含子区的5’端上游61 kb处是KIAA1005基因[12]。

人类FTO基因位于16ql2.2区域的位置[10]，鼠的FTO基因位于第8号染色体，猪的FTO基因定位在6号染色体上，而羊的FTO基因定位在14号染色体上[13]。研究发现这些染色体区域是调控许多脂肪性状位点的区域。FTO基因在很多脊椎动物中具有高度保守性，在全基因组中只存在一个基因拷贝。实时定量PCR结果显示该基因在大鼠的周围和中枢组织中均有表达。在小鼠脑组织进行原位杂交分析发现该基因在下丘脑部中存在高表达[14]。由于下丘脑是调节能量平衡和食欲的关键部位[15]，因此认为FTO基因可能通过调控饮食摄入进而调节体脂沉积。

2.2 FTO基因对mRNA翻译和生物学通路的影响

FTO基因在多种动物和组织中均有表达[16]，在调节食欲和能量代谢起关键作用的下丘脑区域表达最高[17]。研究发现，用高脂饲料喂养大鼠后，与正常大鼠相比，其下丘脑FTO mRNA表达水平增高[18]；在禁食状态的小鼠下丘脑部位FTO mRNA表达低于正常饮食的小鼠[19]，这说明脑组织FTO mRNA的表达受到饮食状态的调控。研究发现，在食入相同的标准鼠粮和高脂鼠粮条件下，相比较野生型单拷贝小鼠，FTO基因多拷贝小鼠在摄食、体重及脂肪组织含量方面与拷贝数呈正相关，这说明FTO基因的过表达可导致肥胖[20]。

FTO基因不仅影响细胞生长，还和mRNA翻译过程有关。Pawan Gulati等发现从分离的小鼠胚胎成纤维细胞（mouse embryonic fibroblast，MEF）细胞生长速度和翻译速度均低于野生型小鼠的MEF，氨酰tRNA合成酶的多个组分可以和FTO基因蛋白进行相互作用。这是因为FTO基因敲除小鼠模型MEF中氨酰tRNA合成酶复合物组分含量降低，从而影响mRNA翻译速度[21]。这说明FTO基因可能通过调节细胞内相关蛋白水平进而影响mRNA翻译速率。

哺乳动物雷帕霉素蛋白敏感型复合物1（mammalian target of rapamycin1，mTORC1）信号通路是与氨基酸代谢途径相关的细胞生长和mRNA翻译的重要调节通路之一。研究发现必需氨基酸有效性以及mTORC1信号通路会影响FTO基因水平。在小鼠下丘脑N46细胞、MEF和人293细胞中氨基酸总量的减少可显著降低FTO mRNA和蛋白的水平[22]。这说明FTO基因水平和必需氨基酸之间可能具有一定的相互作用。研究发现细胞缺少FTO基因蛋白表现出了mTORC1激活信号降低、mRNA翻译速率下降以及细胞自噬量增加等表型[21]。并且通过外源过表达FTO基因能够回补这些表型。这些现象可为全基因敲除小鼠的生长迟缓做出合理的解释。

研究发现氨基酸有效性和mTORC1信号通路之间的联系受到FTO基因去甲基化酶活性的影响，作为mTORC1通路上游的关键因子的亮氨酸tRNA合成酶（leucine tRNA synthetase，LRS）在FTO基因敲除小鼠模型的MEFs中含量较低[23-24]。这说明FTO基因可能作为一个氨酰tRNA合成酶的上游调控因子，通过影响氨基酸水平和信号通路，最终影响了翻译速率和细胞生长速度。以上试验结果说明FTO基因影响生物学通路的复杂性及其功能的多样性。

2.3 FTO基因与体脂沉积调节机制的研究

IMF与肉的嫩度、多汁性和口感呈正相关，是影响畜肉品质的重要因素之一[25]。肉制品肌内脂肪主要是由体脂沉积形成的，在肌外膜、肌束膜或肌内膜上均有分布，以磷脂类物质为主[2]，而体脂沉积率主要是由肌肉的增长速度决定的，具有部位特异性[26]。D L Hopkins等研究发现，羊肉IMF达到5%以上才会使消费者满意[27]。羊肉肌内脂肪沉积的调控机制非常复杂，主要受营养、环境、遗传等诸多方面的影响[28]，而其中基因调控是改善羊肉肌内脂肪沉积的根本途径之一。近年来，探索调控肌内脂肪沉积的相关基因成为畜肉品质领域研究的热点。

关于FTO基因在小鼠模型研究方面大体分为两类：第一类是全基因敲除小鼠模型，该小鼠的FTO基因蛋白表达全部丧失；第二类是因错义突变（I367F）而丧失部分功能的FTO基因小鼠模型。在同一喂养条件下，两类FTO基因敲除小鼠模型与正常老鼠相比，均表现出体重和脂肪含量降低以及在高脂肪供食下，白色脂肪组织减少的特点[29-30]。在同一喂养条件下，全基因敲除小鼠模型与野生型小鼠相比体重减少30%～40%，而FTO基因（I367F）突变小鼠仅减少了10%[29-30]。这些结果均表明干扰FTO基因的活性可能会抑制脂肪沉积，对动物生长发育产生不利影响。进一步研究这两类FTO基因敲除小鼠模型体重下降的原因时发现，与野生型小鼠相比，FTO基因敲除小鼠模型的食物摄入量无明显变化，能量代谢水平却明显增加。这可能是由于交感神经系统（SNS）活性增加引起的，活性增加可能促进脂肪和肌肉组织中的脂类分解，提高燃脂率等活动，从而降低脂肪沉积[31]。

关于FTO基因在猪研究方面：FTO基因单核苷酸多态性与瘦肉率、背膘厚、IMF密切相关[32-33]。FTO基因1号内含子中SNPc.46-139A＞T、3号外显子C.594C＞G SNP与猪日增重和猪IMF密切相关[34]；而在羊FTO基因的相关研究报道较少，主要着眼于妊娠期营养水平对FTO基因表达的影响[35]。王金泉等研究发现FTO基因表达水平在阿勒泰大尾羊和小尾寒羊以及两种羊的背最长肌、心肌、肾周脂等组织间表达均有显著差异[35]，推测FTO基因可能与两个品种绵羊的脂肪沉积规律不同有关。李倩等研究发现FTO基因在成都麻羊各组织中广泛表达，其中背最长肌IMF显著高于股二头肌、臂三头肌；背最长肌、股二头肌中FTO基因相对表达量与IMF呈不显著正相关，臂三头肌中FTO基因相对表达量与IMF呈显著负相关[37]，这说明FTO基因可能对山羊肌内脂肪沉积有重要调控作用。杜琛等研究脂肪沉积关键基因在内蒙古绒山羊的表达规律，发现FTO基因的表达水平高于其他基因[2]，这说明FTO基因可能在调节脂肪沉积方面起到关键作用，为进一步研究脂肪沉积机制及优化畜肉品质奠定基础。

3 结论与展望

脂肪沉积对畜肉的风味、嫩度、瘦肉率和IMF等畜肉品质有着重要的影响，因此深入研究动物体脂沉积调节机制，不仅可以提升畜肉品质，创造经济价值，而且还可以保障人类膳食健康。FTO基因在脂肪代谢与沉积、IMF方面均发挥着重要作用。目前尽管对该基因的结构和表达调控规律有了一定的认识，但是大部分都集中在预防与治疗疾病等的研究上，具体对畜肉品质的调控机理、分子机制以及其他基因之间相互作用对畜肉品质的调控还不是十分明确。因此由分子和细胞水平入手，从机理上探究这些基因及其相互作用对畜肉品质的调控机制，为改善畜肉品质和遗传改良提供理论依据和更为广阔的思路，值得进一步探究。

参考文献：

[1]尹靖东.动物肌肉生物学与肉品科学[M].北京：中国农业大学出版社,2011：1-2

[2]杜琛,付绍印,韩志玲,等.绒山羊肌内前体脂肪细胞的基因表达分析[J].畜牧兽医学报,2013,44(10)：1532-1538

[3]朱琳娜.FTO、METTL3基因表达对猪脂肪细胞mRNAN6-甲基腺苷水平及脂肪沉积的影响研究[D].杭州：浙江大学,2014：13-14

[4]Geloen A,Roy P E,Bukowiecki L J.Regression of white adipose-tissue in diabetic rats[J].American Journal of Physiology,1989,257(1)：547-553

[5]Hausman G J,Hentges E J,Thomas G B.Differentiation of adipose tissue and muscle in hypophysectomized pig fetuses[J].Journal of Animal Science,1987,64(4)：1255-1261

[6]Billon N,Monteiro M C,Dani C.Developmental origin of adipocytes：new insights into a pending question[J].Biology of the Cell,2008,100(10)：563-575

[7]Hutley L,Prins J B.Fat as an endocrine organ：Relationship to the metabolic syndrome[J].American Journal of the Medical Sciences,2005,330(6)：280-289

[8]Matzuzawa Y.The metabolic syndrome and adipocytokines[J].Febs Journal,2006,580(12)：2917-2921

[9]Rasouli N,Kern P A.Adipocytokines and the Metabolic Complications of Obesity[J].Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2008,93(1)：64-73

[10]Frayling T M,Timpson N J,Weedon M N,et al.A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity[J].Science,2007,316(5826)：889-894

[11]Pulido S,Navarro A.The FTO(fat mass and obesity associated)gene codes for a novel member of the non-heme dioxygenase superfamily[J].BMC Biochemistry,2007,8(1)：23

[12]Chasw,Choism,Kim KS,et al.Replication of genetic effcts of FTO polymor phisms on BMI in a Korean population[J].Obesity(Silver Spring),2012,55(4)：981-995

[13]王肖燕.阿勒泰大尾羊FTO基因表达的时空特异性及其与脂肪沉积的相关性研究[D].乌鲁木齐：新疆农业大学,2014

[14]Fredriksson R,Hagglund M,Olszewski P K,et al.The obesity gene,FTO,is of ancient origin,up-regulated during food deprivation and expressed in neurons of feeding-related nuclei of the brain[J].Endocrinology,2008,149(5)：2062-2071

[15]Woods S C,D'Alessio D A.Central control of body weight and appetite[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2008,93(1)：37-50

[16]Robbens S,Rouze P,Cock J M,et al.The FTO gene,implicated in human obesity,is found only in vertebrates and marine algae[J].Journal of Molecular Evolution,2008,66(1)：80-84

[17]Gerken T,Girard C A,Webby C J,et al.The obesity-associated FTO gene encodes a 2-oxoglutarate-dependent nucleic acid demethylase[J].Science,2007,318(5855)：1469-1472

[18]Tung Y C,Ayuso E,Shan X,et al.Hypothalamic-Specific Manipulation of Fto,the Ortholog of the Human Obesity Gene FTO,Affects Food Intake in Rats[J].Plos One,2010,5(1)：e8771.doi：10.1371/journal.pone.0008771

[19]Stratigopoulos G,Padilla S L,LEDUC C A,et al.Regulation of Fto/Ftm gene expression in mice and humans[J].American Journal of Physiology-RegulatoryIntegrativeandComparativePhysiology,2008,294(2)：1185-1196

[20]Church C,Moir L,McMurray F,et al.Overexpression of Fto leads to increased food intake and results in obesity[J].Nature Genetics,2010,42(12)：1086-1092

[21]Gulati P,Cheung M K,Antrobus R,et al.Role for the obesity-related FTO gene in the cellular sensing of amino acids[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2013,110(7)：2557-2562

[22]Cheung M K,Gulati P,O'Rahilly S,et al.FTO expression is regulated by availability of essential amino acids[J].International Journal of Obesity,2013,37(5)：744-747

[23]Bonfils G,Jaquenoud M,Bontron S,et al.Leucyl-tRNA synthetase controls TORC1 via the EGO complex[J].Molecular Cell,2012,46(1)：105-110

[24]Han J M,Jeong S J,Park M C,et al.Leucyl-tRNA synthetase is an intracellular leucine sensor for the mTORCI-signaling pathway[J].Cell,2012,149(2)：410-424

[25]黄治国,熊俐,刘振山,等.绵羊肌肉H－FABP和PPARγ基因表达的发育性变化及其对肌内脂肪含量的影响[J].遗传学报,2006,33(6)：507-514

[26]Hocquette J F,Gondret F,Baza E,et al.Intramuscular fat content in meat-producing animals：development,genetic and nutritional control,and identification of putative markers[J]Animal,2010,4(2)：303-319

[27]Hopkins D L,Hegarty R S,Walker P J,et al.Relationship between animal age,intramuscular fat,cooking loss,pH,shear force and eating quality of aged meat from sheep[J].Anim Prod Sci,2006,46(7)：879-884

[28]栾兆进,曲绪仙,贺建宁,等.羊肌内脂肪调控研究进展[J].家畜生态学报,2014,35(9)：8-13

[29]Fischer J,Koch L,Emmerling C,et al.Inactivation of the Fto gene protects from obesity[J].Nature,2009,458(7240)：894-898

[30]Church C,Lee S,Bagg E A,et al.A mouse model for the mass and obesity associated FTO gene[J].PLoS Genetics,2009,5(8)：2-3

[31]史悦.6-甲基腺嘌呤去甲基化酶FTO调控前体mRNA剪接加工的分子机制研究[D].北京：中国科学院,2014：16-18

[32]Fan B,Du Z Q,Rothschild M F,The Fat Mass and Obesity-Associated (FTO)Gene is Associated with Intramuscular Fat Content and Growth Rate in the Pig[J].Biotechnology,2009,20(2)：58-70

[33]Dvorakova V,Bartenschlager H,Stratil A,et al.Association between polymorphism in the FTO gene and growth and carcass traits in pig crosses[J].Genetics Selection Evolution,2012,44(1)：13

[34]Fontanesi L,Scotti E,Buttazzoni L,et al.Confirmed association between a single nucleotide polymorphism in the FTO gene and obesity-related traits in heavy pigs[J].Molecular Biology Reports,2010,37(1)：461-466

[35]Zabena C,Sanchez J L,Larrad M T.The FOT obesity gene.Genotyping and gene expression analysis in morbidly obese patients[J].Obes Surg,2011,19(1)：87-95

[36]王金泉等.阿勒泰大尾羊与小尾寒羊不同组织FTO基因的检测[J].动物医学进展,2013,34(12)：84-88

[37]李倩,林亚秋,廖红海,等.成都麻羊FTO基因组织表达及其与IMF含量的相关性研究[J].黑龙江畜牧兽医,2016(4)97-99

The Advances in Studies of Body Fat Deposition and the Effect of FTO Gene on Meat Quality

YAO Duo，GUO Yue-ying，Surina，ZHANG Li-xia，JIN Ye*
（College of Food Science Engineering，Inner Mongolia Agricultural University，Hohhot 010018，Inner Mongolia，China）

The body fat deposition of livestock affects the meat quality and human health.It is closely related between FTO gene and body fat deposition，which affects the meat quality indirectly.In recent years，in order to realize the regulation of fat metabolism，improve meat quality and protect human health，domestic and foreign scholars have done a lot of research about the molecular mechanism of fat deposition，correlation between body fat deposition and meat quality in livestock.

body fat deposition；fat massand obesity associated（FTO）；meat quality

2016-09-20

10.3969/j.issn.1005-6521.2017.14.040

国家自然科学基金（31360393）

要铎（1989—），男（汉），在读研究生，主要从事食品质量与安全性研究。

*通信作者：靳烨（1964—），博士生导师，研究方向：畜产品安全生产。