典型克-雅氏病2例并文献回顾

乔 琦，王惠娟，张丽苗，岳 赞，王炳雷，边 鑫

(河北医科大学第二医院 神经内科，河北 石家庄 050000)

·论著·

典型克-雅氏病2例并文献回顾

乔 琦，王惠娟，张丽苗，岳 赞，王炳雷，边 鑫

(河北医科大学第二医院 神经内科，河北 石家庄 050000)

目的 探讨克-雅氏病(Creutzfeldt-Jacobdisease，CJD)的发病机制，病因分型，临床表现，脑脊液的特点，核磁共振成像表现，脑电图改变及诊断标准。方法 对本院收治的2例CJD患者的临床资料进行分析。结果CJD临床特征为进行性痴呆、共济失调、肌阵挛。脑电图的周期性尖-慢复合波，核磁共振皮层异常高信号(缎带征)以及脑脊液中的14-3-3蛋白均支持该病的诊断。结论CJD在脑电图、核磁共振及脑脊液中具有典型的特征。尤其是核磁共振的弥散成像，作为一种无创的检测手段具有较高的敏感度和特异度。

脊髓疾病;痴呆; 磁共振成像; 脑电描记术；脑脊液

克-雅氏病(Creutzfeldt-Jacobdisease，CJD)又称皮质-纹状体-脊髓变性、亚急性海绵状脑病等，是由朊蛋白感染所致的一种进展性、致死性中枢神经系统变性病。该病较为罕见，每年发病率约为百万分之一[1]，但进展迅速且致死率高，因而早期诊断十分重要。现报道我院收治的2例CJD患者的临床资料并进行文献回顾。

1 临床资料

1.1 例1 患者，女，67岁，回族，退休教师。主因头晕、进行性记忆力下降、行走不稳1月余于2016年8月5日入院。患者于2016年7月3日出现头晕，后逐渐出现记忆力下降、行走不稳，7月14日就诊于当地医院行头颅磁共振成像(MRI)：左侧基底节多发腔隙性缺血灶，诊断为缺血性脑血管病，给予抗血小板、改善循环、营养神经等治疗，于住院期间出现失眠、情绪低落、不愿与人交流、反应迟钝、词不达意、注意力不集中等症状，7月26日患者出院。后逐渐出现行走困难，智力及记忆力明显下降(不会算数、不认识周边亲人)，双手不自主动作增多，以右侧为著，生活不能自理，8月5日就诊于我院。既往高血压、冠心病病史。入院查体：一般生命体征平稳，心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体：神清，语利，反应迟钝，记忆力、定向力差，双手不自主运动，四肢肌力V-级，四肢肌张力稍高，右侧共济运动检查欠稳准，余查体未见明显异常。入院后完善血常规、尿常规、便常规、生化全项、凝血常规、甲状腺功能5项、女性肿瘤全项、自身抗体、全腹+盆腔CT平扫均未见明显异常。2016年8月7日行头颅DWI(图1a)：颅内未见明显弥散受限信号。2016年8月8日行腰椎穿刺术，脑脊液常规、生化、细胞学均未见明显异常，自身免疫性脑炎相关抗体均为阴性。2016年8月10日行视频脑电图(图2)检查示：重度异常，在以左侧前头部为主导联可见大量高幅2～4Hz棘慢、尖慢、三相波呈间隔0.8～1秒类周期样长程发放。2016年8月11日患者精神异常(无明显原因打人)，后逐渐出现面部表情减少，言语不能，吞咽困难，双上肢屈曲，肌张力明显增高，双手偶有不自主抖动，不能行走，大小便失禁，情绪紧张，易受惊吓等症状。2016年8月19日复查头颅DWI(图1b，1c)示：左侧尾状核头部及左侧扣带回后部可见稍高信号。2016年8月21日患者嗜睡，叫醒后与外界无交流，眼球不追物，对疼痛刺激无反应。2016年8月24日再次行腰椎穿刺术，并送脑脊液至中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所朊病毒病室，检测结果为：14-3-3蛋白阳性，PRNP基因序列分析未出现突变，129位氨基酸多态性为M/M型，219氨基酸多态性为E/E。2016年8月27日患者自动出院。随访2个月后死亡。

图1 头颅DWI序列a.2016-08-07头颅DWI序列未见明显弥散受限信号;b.2016-08-19头颅DWI序列可见左侧尾状核头部;c.左侧扣带回后部稍高信号

图2 EEG以左侧前头部为主导联可见大量高幅2～4 Hz棘慢、尖慢、三相波呈间隔0.8～1秒类周期样长程发放

1.2 例2 患者，女，49岁，汉族，农民。主因记忆力下降伴行走不稳1月余，意识不清14天于2015年12月10日入院。患者于2015年10月下旬逐渐出现记忆力下降、行走不稳，伴阵发性双手感觉异常，伴被害妄想，伴失眠、头矒、耳鸣，2015年11月26日出现意识不清，偶有大喊大叫，就诊于当地医院，行头颅MRI示双侧尾状核及双侧额顶叶异常信号，诊断为脑器质性精神障碍，并转入我院。既往体健。查体：一般生命体征平稳，心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体：意识模糊，双上肢可见不自主运动，四肢肌张力增高，双侧巴氏征阴性，余查体欠合作。入院后完善血常规、尿常规、便常规、凝血常规、生化全项、自身抗体、术前4项、甲状腺功能游离5项均未见明显异常。女性肿瘤全项示：神经元特异性烯醇化酶63.64μg/L，铁蛋白246.90μg/L。风湿4项：C-反应蛋白20mg/L。血沉77mm/1h。2015年12月14日行视频脑电图检查(图3)：重度异常，癫痫样异常放电—全部导联可见大量高至极高幅2～5Hz慢波、棘慢、尖慢复合波；在以前头部为著导联可见高幅2～5Hz三相波、三相尖波呈间隔0.8～1秒周期性长程或持续性发放。2015年12月15日复查头颅MRI(图4)：双侧尾状核及额顶枕皮层散在带状弥散受限高信号。2015年12月16日行腰椎穿刺术，并送脑脊液至中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所朊病毒病室，检测结果为：常规、生化、细胞学未见明显异常，14-3-3蛋白阳性，IgG寡克隆区带弱阳性，PRNP基因序列分析未出现突变，129位氨基酸多态性为M/M型，219氨基酸多态性为E/E。2015年12月19日患者自动出院。随访3个月后死亡。

图3 头颅DWI序列双侧尾状核及额顶枕皮层散在带状弥散受限高信号

图4EEG全部导联可见大量高至极高幅2～5Hz慢波、棘慢、尖慢复合波；在以前头部为著导联可见高幅2～5Hz三相波、三相尖波呈间隔0.8～1秒周期性长程或持续性发放

2 讨 论

朊蛋白病(priondiseases)又称可传播性海绵状脑病(transimissiblespongiformencephalopathies，TSEs)，是一类感染人类和动物的致死性的神经退行性疾病[2]。而CJD是目前已明确的人类朊蛋白病中最常见的类型。由Creutzfeldt和Jakob在1920～1921年首次报道而得名[3]。该病好发于50～70岁人群，男女均可发病，感染后潜伏期为4～30年，CJD患者病死率高达100%，绝大多数发病1年内死亡，平均存活时间为6个月[4]。本院收治的2例患者存活时间分别为3月及4个月，符合现有文献报道。

细胞表面正常朊蛋白(PrPC)是由人类20号染色体上朊蛋白基因(PRNP)所编码，由253个氨基酸组成，可以被蛋白酶K(PK)完全水解[5]。自身基因突变、翻译错误、感染外源性朊病毒均可导致正常朊蛋白(PrPC)错误折叠形成一种不能被PK完全水解的异常朊蛋白(PrPSc)，大量PrPSc沉积形成斑块，致使神经元死亡和星形胶质细胞增生，摧毁中枢神经系统，形成海绵状脑病[6]。

CJD主要分为4种类型[7]：①散发型CJD(sporadicCJD，sCJD)：最常见，占CJD总发病人数的85%～90%，一般认为与PrP基因突变及PrPC自发转变为PrPSc有关；②家族性遗传型CJD(familiarCJD，fCJD)：占CJD的5%～15%，由PrP基因突变所致；③医源性CJD(itrogenicCJD，iCJD)：占CJD的1%左右，由医疗行为引起的感染所致；④变异型CJD(variantCJD，vCJD)：由于食用罹患牛海绵状脑病(BSE)的动物所致。PrP基因第129号密码子上存在基因多态性，可编码甲硫氨酸(M)/缬氨酸(V)。此外，PrPSc可被PK水解形成分子质量为21 000的片段(1型)和19 000的片段(2型)。因此，Parchi等[8]依据基因多态性位点和蛋白水解片段不同又将sCJD分为MM1、MM2、MV1、MV2、VV1以及VV2 6个亚型。而研究显示129 位纯合子比杂合子更易患sCJD[9-10]，219 位等位基因纯合子对CJD可能是一种保护[11-12]。本院收治的2例患者PRNP基因序列分析未出现突变，均为sCJD，129位氨基酸多态性均为M/M型，219均为E/E，型符合我国汉族人群129、219位等位基因分布特点。

CJD的临床表现多种多样，常见的有快速进展性痴呆、视觉障碍、肌阵挛、锥体或锥体外系症状、行为异常，其中痴呆、共济失调、肌阵挛是CJD最常见的3个症状[13]。此外，约有33%的患者在出现痴呆前数周至数月可有疲劳、头痛、睡眠紊乱、眩晕、体重下降、疼痛、抑郁、行为改变等前驱症状[14]。大多数晚期表现为无动性缄默。上述2例患者主要症状均为进行性痴呆，例1首发症状为头晕，例2首发症状为记忆力下降。

CJD的辅助检查主要包括脑电图、头颅MRI、脑脊液生物标记检测等，但该病诊断的金标准仍是组织病理学检查。①国外研究显示EEG诊断CJD的特异度91%，敏感度64%[15]。sCJD典型的EEG改变为周期性尖-慢复合波(periodicsharpwavecomplexes，PSWCs)。其EEG的异常随病情进展而变化：早期可见基本节律的慢化；中期表现为弥漫性对称或不对称或局灶性的慢波，额部间隙性节律性三相波，间隙性节律性δ波，典型的PSWCs；后期PSWCs可消失，代之以低平脑电活动或α样波[16]。但PSWCs往往在sCJD病程的中晚期(发病3.7个月后)才出现[17]，对早期诊断不敏感；且部分患者始终不出现PSWCs，其阳性率与PRNP基因的多态性有关，主要见于sCJD的MM1和MV1中[18]，在其他亚型及vCJD中很少出现。②研究表明，头颅MRI，尤其是DWI对CJD早期具有很高的敏感度(92.3%)和特异度(93.8%)[19]。DWI高信号最早出现在起病后3 周，早于EEG的PSWCs、CSF的14-3-3 蛋白检测阳性[20]，甚至比痴呆、肌阵挛症状出现更早、更敏感[19]。DWI表现为沿皮层条带样分布的异常高信号(“花边征”)，和(或)基底节区( 尾状核、壳核、丘脑枕) 高信号。疾病初期异常高信号可能为单侧性，后可发展至双侧，而疾病终末期异常信号可能减少甚至消失。张家堂等[21]通过比较2例患者先后2 次头颅DWI结果，推测这种异常信号最先、最容易表现在皮层区域， 而后表现在基底节区， 而基底节区的异常信号持续时间最长。此外，DWI可帮助鉴别vCJD及sCJD，前者异常信号多见于尾状核，而后者多见于丘脑部位(“曲棍球杆征”)[22]。本院收治的2例患者中，例1为左侧尾状核高信号，例2为双侧尾状核高信号及皮层“花边征”，均支持sCJD的诊断。③脑脊液生物标记检测中最常见的为14-3-3蛋白，其敏感度及特异度分别为95%和28%[23]。该蛋白为快速神经细胞破坏的生物标志物，并无朊蛋白疾病相关特异性，阿尔茨海默病、大面积脑梗死、脑膜脑炎等神经损伤性疾病也可引起脑脊液14-3-3蛋白升高[24]。此外，还有实时振动诱导转化(real-timequakinginducedconversion，RT-QUIC)技术以及PrP基因筛查等检测手段，但侵入性脑组织活检仍为目前唯一一种能够确诊的方法，其典型的三联征为海绵状空泡变性、神经元缺失和星形胶质细胞增生[25]。

1998年WHO公布了CJD的诊断标准：①在2年内发生的进行性痴呆；②肌阵挛、视觉或小脑体征、锥体系或锥体外系体征、无动性缄默；③EEG有周期性同步性放电或CSF中14-3-3蛋白阳性；④常规检查。具备以上3项可诊断为很可能CJD；仅具备①、②两项诊断为可能CJD；脑组织活检可确诊。然而，随着医疗技术的发展，这一标准的局限性逐渐体现出来。2009 年欧洲CJD-MRI协会在WHO的基础上增加了影像学标准：DWI或FLAIR上基底节区异常高信号或者皮质区至少2处异常髙信号考虑CJD[26]。2015年Manix等[17]在此基础上拟订了新的诊断标准：纳入了基因亚型分析的结果，并且将CJD的确诊标准拓展为标准的神经病理学技术和(或)免疫组织化学诊断，和(或)构象依赖性免疫测定方法(CDI)确诊PrP阳性，和(或)脑脊液或鼻拭子RT-QuIC检测阳性。该标准对许多表现不典型的患者同样适用，也避免因活检可能带来的危险。

尽管对CJD的了解逐步深入，但目前该病仍无有效的治疗方法，临床多为对症及支持治疗。有学者提出阻止PrPC转化为PrPSc将成为治疗的靶点[27]。

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Creutzfeldt-Jacobdisease--twocasesandliteraturereview

QiaoQi，WangHuijuan，ZhangLimiao，YueZan，WangBinglei，BianXin

DepartmentofNeurology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China

Correspondingauthor:WangHuijuan，Email：hjwangdor@163.com

ObjectiveToexplorethepathogenesis，etiologicalsubtype，clinicalmanifestation，cerebrospinalfluid(CSF)characters，magneticresonanceimaging(MRI)findings，electroencephalogram(EEG)changesanddiagnosiscriteriaofCreutzfeldt-Jacobdisease(CJD).MethodsAnalysiswasmadeintheclinicaldataoftwoCJDpatientsfromthehospital.ResultsCJDshowedtheclinicalmanifestationpredominantlyofprogressivedementia，ataxiaandmyoclonus.Occurrenceofperiodicsharpwavecomplexes(PSWCs)inEEG，hyperintensesignalchangesincorticalregions(corticalribboning)inMRI，andprotein14-3-3inCFSsubstantiateallsupportedthediagnosis.ConclusionCJDhastypicalcharactersofEEG，MRIandCFS.Specially，diffusionweightedimagingmaybeanon-invasivescreeningtoolwithhighersensitivityandspecificity.

spinalcorddisease;dementia;magneticresonanceimaging;electroencephalography;cerebrospinalfluid

王惠娟，Email：hjwangdor@163.com

R

A

1004-583X(2017)04-0331-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.014

2016-11-08 编辑:武峪峰