脑钠肽临床应用现状
2017-04-08冯忠军张淑兰
冯忠军， 张淑兰
(1. 河北医科大学第三医院 检验科，河北 石家庄 050051；2.石家庄市中医医院 检验科，河北 石家庄 050051)
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脑钠肽临床应用现状
冯忠军1， 张淑兰2
(1. 河北医科大学第三医院 检验科，河北 石家庄 050051；2.石家庄市中医医院 检验科，河北 石家庄 050051)
脑钠肽(BNP)不仅作为诊断心力衰竭(HF)的生物学标记物，还在其他疾病的诊断、预后判断和治疗方面有着广泛的应用潜力，但各国专家观点尚存在差异，大量前瞻性临床研究工作有待进行。期望BNP能在疾病诊治尤其是HF中发挥重要作用。
利钠肽，脑；心力衰竭；肾脏疾病；2型糖尿病
冯忠军，河北省泊头市人，医学硕士，主任检验师，河北医科大学第三医院感控科主任，检验科副主任，河北医科大学检验医学系副主任，临床检验诊断学专业硕士研究生导师。河北省微生物学会临床微生物专业委员会副主任委员，河北省医院协会医院感染管理专业委员会副主任委员，河北省医师协会检验医师分会委员，河北省临床检验质量管理与控制中心委员，河北省临床检验中心室间质量评价专家委员会委员，多次参与审核制定本省医院管理年督导活动方案、三级综合医院等级评审标准，参加国家、省级医院督导、验收和评审工作，积累了丰富的经验。《河北医药》、《护理实践与研究》杂志编委，《中国免疫学杂志》特约审稿专家。近年来公开发表学术论文70余篇。
脑钠肽(BNP)在心脏、脑、肺及骨髓等组织广泛分布，其中心脏含量最高。BNP的前体为氨基末端脑钠肽原(NT-proBNP)，两者均可作为诊断心力衰竭的生物学标记物，对其他疾病的诊断、预后及治疗方面的预测价值正越来越受到研究者的重视。本文就BNP/NT-proBNP生物学特性、实验室检测及临床优化应用等方面做一述评。
1 BNP的生物学特性
20世纪中叶开始，科学家发现了心房扩张可促进尿钠排泄的现象，了解了心脏的内分泌功能，并在随后的研究中，在心房中分离并提纯了这种由28个氨基酸组成的环状结构的物质，命名为心钠肽(atrialnatriureticpeptide，ANP)。1988年，日本学者Sudoh等[1]从猪脑内分离得到了BNP。人类主要是心血管系统分泌。
BNP基因有3个外显子和2个内含子组成，位于1号染色体的短臂远端。其mRNA是134个氨基酸组成的脑钠肽前体原(pre-proBNP)，在脱去26个氨基酸的信号肽后，转换为含有108个氨基酸的脑钠肽原(proBNP)，储存于心室的分泌颗粒中。在某些因素的刺激下，心肌细胞可将proBNP裂解为76个氨基酸组成的NT-proBNP和有32个氨基酸组成的BNP，二者以1∶1的比例释放入血循环[2]。
在人体血液中，NT-proBNP作为无活性的直线多肽，性能稳定、半衰期长(60～120分钟)、不受重组BNP药物的影响。而BNP是具有利钠、利尿和舒张血管等作用的环状多肽，半衰期仅有22分钟。在心功能受损时，NT-proBNP升高幅度明显高于BNP升高幅度。因此，作为心脏标志物，NT-proBNP的辨别能力明显优于BNP，更能反映心功能受损的情况。
在人体中，BNP和NT-proBNP的清除模式有一定的区别。BNP的清除模式主要有3种：受体清除(与位于肝脏、肾脏和血管内皮的C型BNP受体结合，继而被胞吞和溶酶体降解)、中性肽链内切酶(NEP)的作用(NEP也可打开BNP的环状结构而对它进行清除)和肾脏清除。 而NT-proBNP的清除主要是在高血流器官(肾脏、肝脏、肌肉)中进行，其中肾脏的清除作用最强。因此，肾功能出现缺失对NT-proBNP的代谢影响极大。
2 BNP临床检测的影响因素
控制生物检验中一切可能引起分析前变异的因素至关重要，因此必须要了解BNP和NT-proBNP在分析前可能有的影响因素。
首先，BNP的检测需用乙二胺四乙酸作抗凝剂，标本不能置于非硅化玻璃管内(因血液中激肽释放酶与玻璃接触后会迅速活化降解BNP)。而NT-proBNP的检测标本可用血清和肝素化血浆，且可将血液置于玻璃或塑料管中，对NT-proBNP的稳定性影响不大。另外，BNP由于自身半衰期短及体外稳定性差等特点，血液离体后BNP的降解很快，室温2小时下降20%，4小时迅速降解，只有-20 ℃冰冻才可将血浆中BNP的稳定性延长到48小时。而NT-proBNP在体外稳定性明显高于BNP， 室温下保存7天、4 ℃保存10天 、-20 ℃或更低温度下保存若干个月、5次冻融循环均不会显著改变NT-proBNP的浓度。
BNP和NT-proBNP在临床上没有必要同时检测，任选其一即可。目前临床检测方法主要为免疫化学发光法和床旁快速检测。但二者存在偏差。另外，由于目前国内缺乏统一的检测标准，检测系统间的结果存在较多差异，尤其在标本中含量较高时相差更明显，不能按照绝对数值进行比较。因此，对BNP和NT-proBNP检测的标准化及质量控制是目前亟待解决的问题。
3 BNP的临床应用
3.1BNP与心力衰竭 2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南[3]指出，BNP有助于急性心力衰竭的诊断和鉴别诊断。在不考虑年龄、性别和体质量等因素(老龄、女性、肾功能不全时会升高，肥胖者降低)时，BNP<100ng/L，NT-proBNP<300ng/L为排除急性心力衰竭的切点。利用NT-proBNP辅助诊断急性心力衰竭时，应考虑到年龄和肾功能不全的程度：50岁以下的成人血液中NT-proBNP>450ng/L，50岁以上NT-proBNP>900ng/L，75岁以上NT-proBNP>1 800ng/L，肾功能不全[4](肾小球滤过率<60ml/min)>1 200ng/L。另外，NT-proBNP在评估心力衰竭严重程度和预后风险方面也有一定的价值：NT-proBNP>1 000ng/L，提示长期死亡风险较高；NT-proBNP>5 000ng/L提示短期死亡风险高。
一项荟萃研究显示BNP能指导心力衰竭的治疗，可以降低75岁以下患者的病死率以及9～15个月心力衰竭患者的住院风险，并且患者使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和β阻滞剂达到治疗靶剂量的比例增加，但在其他心力衰竭人群的治疗方面BNP的作用还不确定[5]。
“NT-pro-BNP能指导急性心力衰竭的治疗，改善心力衰竭的发病率和病死率吗？”在荷兰进行的PRIMA研究[5]得到了不同的结果。入选的345例急性心力衰竭患者(平均年龄72岁，NT-proBNP>1 700ng/L)，随机分为临床指导组及NT-proBNP指导组，并在随访期间给予NT-proBNP监测。 在研究中，每位患者的个体化治疗目标是急性心力衰竭治疗后最初2周内NT-proBNP的最低值，若NT-proBNP浓度高于该值，则给予更强化的药物治疗。12个月后，NT-proBNP指导组患者的病死率及住院率仅轻度降低，与临床指导组比较差异无统计学意义。两组院外生存时间差异无统计学意义。此结果表明BNP/NT-proBNP在指导临床治疗方面尚缺乏足够的证据。
因此，BNP/NT-proBNP在心力衰竭的诊断与鉴别诊断、危险分层和评估预后方面的临床价值已得到充分肯定，虽然在指南中[3]推荐BNP/NT-proBNP治疗后较治疗前的基线水平降幅 30% 作为治疗有效的标准，如果未达到该标准，即使临床指标有改善，仍认为疗效不满意，需继续随访和加强治疗(包括增加药物的种类或提高药物剂量)。但能否指导心力衰竭的治疗尚存在争议，不能定论。BNP/NT-proBNP就像许多检验项目一样，在诊断心力衰竭方面只能作为临床评估的一种辅助、补充，诊断及治疗必须根据患者病情做出综合性评估。
3.2BNP与其他心血管疾病 虽然BNP/NT-proBNP在有效诊断或排除心力衰竭方面的价值已得到肯定，但对于处于“灰区”的BNP/NT-proBNP水平，必须考虑到患者可能存在急性冠状动脉综合征、心肌病、瓣膜病、心律失常、肺动脉高压及心脏毒性损害等其他心血管疾病。BNP/NT-proBNP水平用于心血管疾病的诊断时，应考虑患者的性别、年龄、肥胖、吸烟史等[5，7-10]，这些因素在一定程度上会引起BNP/NT-proBNP的释放增强，并且需结合患者的临床症状做出综合判断。
BNP/NT-proBNP的释放和增强始终与这些疾病预后的风险密切相关。因此，在非心力衰竭情况下BNP/NT-proBNP水平的升高不应视作“假阳性”，除考虑基础疾病的病理生理学因素以及个体内及不同个体之间变异对BNP/NT-proBNP的影响外，未来还需要更多的研究来理解BNP/NT-proBNP在非心血管疾病中的应用。
3.3BNP与肾脏疾病 因为BNP/NT-proBNP的清除均在肾脏完成，尤其是NT-proBNP的清除几乎完全依靠肾脏，当肾脏功能的缺失时引起的细胞外容量增加、肾清除率的减少导致血液中BNP/NT-proBNP的水平显著增强[11]，同时这些患者常伴随心脏疾病，也是BNP/NT-proBNP水平增高的原因之一。有研究显示，慢性肾功能衰竭的患者中NT-proBNP水平的升高并不只简单地反映了肽的清除率降低，而是确实反映了真的阳性发现，明确在这些患者中存在心脏疾病同时也同样预示着预后情况[12]。NT-proBNP与BNP比较，其与肾功能的负相关性较强，且NT-proBNP对慢性肾脏病(CKD)患者预后的评估较好[13]。重要的是，当用NT-proBNP评价肾功能不全时，对于年龄<50岁、50～75岁和>75岁患者的截定值分别为450、900和1 800ng/L，无需根据肾功能进一步调整，NT-proBNP检测对于CKD的诊断和预后判断依旧有效。
3.4BNP与糖尿病 糖尿病患者在发病初期就常伴随着心脏结构和功能的改变，有可能是导致这类人群BNP/NT-proBNP增高的主要原因。尤其是当患者病情发展到糖尿病肾病时，肾脏、心肌组织和视网膜结构的变化，使得心血管疾病发病率和病死率的风险明显增加。因此，对糖尿病患者及时检测BNP/NT-proBNP水平非常重要。Isotani等[14]研究发现，2 型糖尿病患者可能由于高糖渗透性利尿引起BNP排泄增加，BNP与糖化血红蛋白存在负性相关。但相关研究[15]发现，糖尿病患者血糖水平与BNP/NT-proBNP无相关性。BNP/NT-proBNP水平与糖尿病患者疾病进程的关联性有待更多的研究支持。但患者疾病进展到糖尿病肾病时，BNP/NT-proBNP对疾病进程的指导意义可显著增加[16]。当糖尿病合并肥胖、高血压、脂质代谢紊乱等冠心病危险因素，排除性别、年龄、种族等因素外，血液中BNP/NT-proBNP水平显著增高，可用于对糖尿病合并高血压患者的预后评估[17]。应积极寻找可能导致BNP/NT-proBNP升高的心血管方面的因素，采取恰当有效的治疗措施予以早期预防。
BNP/NT-proBNP水平对于心力衰竭的诊断切点及意义已基本明确，对其他易引起心血管病变的疾病，也有很大的指导意义，但对指导疾病治疗方面的价值尚不明确。由于目前国内缺乏对BNP/NT-proBNP检验的规范化及质量控制的监控，使得其对临床的指导作用大打折扣。未来还有大量的工作要做：规范检测、根据指南开展临床研究、确定中国人群正常值范围，了解患者在不同病理状况下的诊断阈值，评估其在诊断、监测疾病进程、判断预后及治疗方面的价值。期望BNP/NT-proBNP指标能在中国疾病诊治中发挥越来越重要的作用。
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Statusinclinicalapplicationofbrainnatriureticpeptide
FengZhongjun1，ZhangShulan2
1.DepartmentofLaboratoryMedicine，theThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050051，China; 2.DepartmentofLaboratoryMedicine，theTraditionalChineseMedicineHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China
Correspondingauthor：FengZhongjun，Email：fzjdoc@163.com
Brainnatriureticpeptide(BNP)isabiologicalmarkerfordiagnosisofheartfailure(HF)，itfurthershowsawiderangeofpotentialapplicationsinprognosisandtreatmentinotherdiseases.Duetodifferencesinvariouscountries，alargeprospectiveclinicalresearchworkshouldbedonetofurtherelucidate.BNPwillplayamoreimportantroleinthediagnosisandtreatmentofdiseases，especiallyinHF.
natriureticpeptide，brain；heartfailure；kidneydisease；diabetes，type2
冯忠军，Email：fzjdoc@163.com
R
A
1004-583X(2017)04-0287-04
10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.004
2017-02-20 编辑:王秋红
