白细胞介素1A基因3'-UTR I/D多态性与中国汉族人群癌症易感性的Meta分析

刘芳腾 曲强冠 朱正明 温诗瑶 黄传喜

(南昌大学第二附属医院普外科，江西 南昌 330006)

白细胞介素1A基因3'-UTR I/D多态性与中国汉族人群癌症易感性的Meta分析

刘芳腾 曲强冠1朱正明 温诗瑶2黄传喜3

(南昌大学第二附属医院普外科，江西 南昌 330006)

目的 综合分析白细胞介素(IL)1A基因rs3783553单核苷酸多态性与中国汉族人群癌症易感性的关系。方法 检索Pubmed、Springer、EMBASE以及中国知网、万方和生物医学文献数据库，检索有关IL-1A基因rs3783553位点多态性与癌症易感性的病例对照研究，利用STATA12.0软件行Meta分析,并进一步行亚组分析、敏感性分析及发表偏倚检测。结果 本研究共纳入14篇文献，共计12 369例研究对象，其中癌症患者5 708例，健康对照者6 661例。Meta分析结果显示，等位基因模型I vs.D(OR=0.82,95%CI:0.75～0.89)、纯合子模型II vs.DD(OR=0.62,95%CI:0.55～0.70)、杂合子模型ID vs.DD(OR=0.86,95%CI:0.80～0.93)、隐性基因模型II vs.ID/DD(OR=0.68,95%CI:0.60～0.76)以及显性基因模型II/ID vs.DD(OR=0.81,95%CI:0.75～0.87)中各基因型的癌症易感性差异均存在统计学意义(P均<0.05)。亚组分析结果显示，该基因位点多态性可能与我国汉族人群罹患消化系统恶性肿瘤以及女性罹患生殖系统癌症的风险降低有关。结论 IL-1A基因rs3783553多态性与中国汉族人口癌症易感性相关，其中I等位基因可能是中国汉族人群的保护因素，而等位基因D则可能是其癌症易感因素。

白细胞介素1A基因；rs3783553；单核苷酸多态性;肿瘤

恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，每年都有数以百万人死于癌症。癌症的发生发展是内外因素共同作用的结果，其中包括炎症、不良饮食习惯等。而遗传是癌症发生的重要内在因素，其中易感基因的多态性是癌症研究的重点之一。白细胞介素(IL)1作为一种促炎性细胞因子，与肿瘤的发生进展密切相关。而IL-1A是IL-1家族的重要成员之一，在炎症、免疫反应中都扮演重要角色。研究发现，位于IL-1A 基因3'-UTR区的“TTCA”四碱基插入(I)/缺失(D)多态性位点被证实可影响IL-1A 基因的转录和蛋白表达，并且与多种恶性肿瘤的易感性存在显著相关性〔1～3〕。本研究通过收集相关的病例对照研究行Meta分析，进一步综合探讨IL-1A 基因中rs3783553单核苷酸多态性与癌症易感的关联性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 综合检索Pubmed、Springer、EMBASE以及知网数据库,万方数据库,中国生物医学文献数据库。检索时间截至2016年7月20日。外文数据库检索的关键词有:“IL1A”“ rs3783553”“polymorphism”“cancer”“tumor”。中文数据库检索的关键词包括:“白细胞介素1A基因”，“rs895819”，“癌症”，“肿瘤”，“易感性”。

1.2 纳入标准 (1)纳入研究为评估IL-1A基因rs3783553位点多态性与癌症易感性的病例对照研究;(2)病例组经病理证实为肿瘤的患者,对照组是健康志愿者或非肿瘤人群;(3)研究含有各基因型的详细数据;(4)纳入研究的对照组基因型分布符合哈迪伯格(H-W)遗传平衡定律。

1.3 信息数据提取及质量评价

1.3.1 信息数据提取 每篇文献的信息数据提取分别由2位研究成员独立进行。提取的资料包括第一作者、文献发表年份、国家、对照组来源、病例组对照组样本含量、各基因型分布情况、基因检测方法以及对照组哈迪伯格遗传定律的P值。

1.3.2 纳入文献的质量评价 参照预先确定的标准进行文献质量评估〔4,5〕，其中包括病例组对照组的来源情况、病例-对照匹配情况、检测基因型的样本情况以及样本总含量5个方面。文献质量总得分为0～18分,得分越高质量越好。分值≥12分认为是高质量文献。

1.4 统计学方法 利用STATA12.0软件行Meta分析。研究间的异质性通过利用I2检验以及Q检验来分析。若研究存在统计学异质性(I2>50%,PQ≤0.1),采用随机效应模型,反之则采用固定效应模型进行Meta分析。分别计算各遗传模型的合并比值比(OR)和95%可信区间(CI),并进一步行亚组分析。敏感性分析通过逐项剔除单个研究进行评估。

2 结 果

2.1 纳入文献信息情况 根据上述筛选标准，最终共纳入14篇文献〔1～3,6～16〕，共计5 708例癌症患者和6 661例对照者。其中2篇为中文文献，12篇为英文文献，所有病例对照研究纳入对象均为中国汉族人群。共涉及11种不同类型的癌症，其中包括肝细胞癌(HC)、宫颈癌(CC)、胃癌(GC)各2篇文献，鼻咽癌(NPC)、乳头状甲状腺癌(PTC)、前列腺癌(PC)、卵巢癌(OC)、神经胶质瘤(Glioma)、大肠癌(CRC)、乳腺癌(BC)、子宫内膜癌(EC)各1篇文献。质量评价提示纳入的14篇文献均为高质量研究(均≥12分),且对照组基因型均符合哈迪伯格遗传平衡定律(P>0.05)。纳入文献的基本信息及质量评估见表1。

2.2 纳入研究的Meta分析结果 等位基因模型(I vs.D)的异质性检验结果分别为I2=50.4%，故采用随机模型。而纯合子模型(II vs.DD)、杂合子模型(ID vs.DD)、隐性模型(II vs.ID/DD)以及显性基因模型(II/ID vs.DD)异质性检验结果分别为I2=43.6%、I2=31.4%、I2=34.8%、I2=46.6%，均无明显异质性，采用固定效应模型。按基因型进行分析,等位基因模型I vs.D(OR=0.82,95%CI:0.75～0.89)，纯合子模型II vs.DD(OR=0.62，95%CI:0.55～0.70)，杂合子模型ID vs.DD(OR=0.86,95%CI:0.80～0.93)，隐性基因模型II vs.ID/DD(OR=0.68,95%CI:0.60～0.76)以及显性基因模型II/ID vs.DD(OR=0.81,95%CI:0.75～0.87)中各基因型的癌症易感性差异均存在统计学意义(P均<0.05,表2)。从合并结果可知，携带有等位基因I的个体罹患癌症的风险降低，表明在我国汉族人群中等位基因I具有降低罹患癌症风险的潜在价值，而基因D则可能是我国汉族人群罹患癌症的遗传易感因素。在纳入的14项研究中，共有5项研究〔1,13,6,11,14〕对rs3783553位点多态性与我国汉族人群罹患消化道恶性肿瘤的易感性关系进行了报道，合并结果显示,5种基因模型均与消化系统癌症易感性相关(P均<0.05,表2)。而对该位点与我国汉族女性人群罹患生殖系统恶性肿瘤的易感性进行合并研究亦发现，除杂合子模型(ID vs.DD)未见统计学意义外(P>0.05)，其余4种基因型的癌症易感性差异均有统计学意义(P均<0.05,表2)。由此可见，rs3783553位点多态性与消化系统癌症以及女性生殖系统癌症的易感性具有相关性，基因型II可能具有降低罹患这2大系统恶性肿瘤风险的潜在价值。

表1 纳入文献的基本特征

PB:来自人群；HP:来自医院；PCR:聚合酶链反应

表2 IL-1A rs3783553 I/D基因多态性与我国汉族人群癌症易感性关系的Meta 分析结果

DSC：消化系统恶性肿瘤；mTFGS:女性生殖系统恶性肿瘤

2.3 敏感性分析 对5种基因型分别通过逐项剔除单个研究时发现，所得的研究结论与原结果一致。表明该荟萃分析结果稳定性较好,结果较可靠。

2.4 发表偏倚 本研究对5种基因型分别通过漏斗图分析(未显示)、Egger 线性回归法以及Begg秩相关法进行发表偏倚检测。除隐性基因模型(II vs.ID/DD)外，其余4种基因模型结果显示无明显发表偏倚。对隐性基因模型(II vs.ID/DD)行剪补法校正识别，发现该模型漏斗图不对称并非由发表偏倚引起，即该模型并无明显发表偏倚。其中Egger和Begg检验法结果见表3。

表3 Egger和Begg法检验发表偏倚结果

3 讨 论

微小RNA(miRNA)作为一种新型的非编码RNA，其与癌症的关系已被广泛研究。miRNA可与靶基因3'非翻译区，即3'UTR结合，从而发挥转录后的调控功能。研究表明，miRNA靶基因3′ UTR的单核苷酸碱基变异与癌症的易感性相关，其位点变异可影响miRNA与靶基因的结合能力，进而导致靶基因及其编码蛋白表达的变化，从而影响个体对癌症的易感性〔17〕。其中，miRNA-122在HC的发生进展中扮演着肿瘤抑制因子的作用,被认为是一种具有肝脏特异性的微小RNA，并且miRNA-122的超表达可以明显抑制肿瘤血管的生成，从而有助于阻止肿瘤的恶性进展〔18,19〕。炎症在肿瘤的发展过程中被视为一把双刃剑，既可预防肿瘤的发生，也可促进肿瘤的生成〔20〕。IL-1作为一种重要的炎症因子，可以引起一些重要的促炎基因的表达，同时也参与多种人类恶性肿瘤的发生发展〔21,22〕。

本研究结果发现，在我国汉族人群中，II基因型可能是一种保护性因子,而DD基因型则可能具有增加癌症发病率的风险。且亚组分析结果显示，白细胞介素-1A基因3'-UTR I/D多态性可能与汉族人口罹患消化系统恶性肿瘤以及汉族女性罹患生殖系统癌症的风险降低存在相关关系，但由于本文纳入有关研究文献较少，所以该结论仍需进一步研究证实。根据现有文献资料，我们认为IL-1A rs3783553多态性与我国汉族人口癌症易感性具有一定的相关性。

本研究具有严格的纳入及排除标准，并且每篇文献评价质量得分均≥12分，符合高质量文献的要求。并且通过敏感性分析，进一步检测结论的稳定及可靠性，且均未见明显的发表偏倚。故可认为本研究的结论较为可靠、可信。但IL-1A rs3783553多态性对于其他国家地区以及其他人种的影响尚无定论，并且该位点基因多态性与特定肿瘤的关系仍有待进一步高质量大样本的研究确认。

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〔2016-10-19修回〕

(编辑 李相军)

Association between rs3783553 polymorphism of IL-1A and susceptibility of cancer in Chinese Han population:Meta-analysis

LIU Fang-Teng,QU Qiang-Guan,ZHU Zheng-Ming,etal.

Department of General Surgery,the Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,Jiangxi,China

Objective To explore the association between rs3783553 polymorphism of IL-1A and the genetic susceptibility of cancer through a comprehensive meta-analysis．Methods The case-control studies from PubMed,Springer,EMBASE,CNKI,Wanfang database and CBM for the association between IL-1A gene rs3783553 polymorphisms and the genetic susceptibility of cancer were selected．This meta-analysis was performed by STATA 12.0 software,with calculating odds ratio and 95% confidence interval,and further subgroup analysis,sensitivity analysis and literature publication bias test.Results Fourteen case-control studies with 5 708 cases and 6 661 controls were analysed.The pooled results indicated that IL-1A rs3783553 polymorphism was significantly associated with cancer risk in Chinese Han people(I vs.D;OR=0.82,95%CI:0.75～0.89; II vs.DD,OR=0.62,95%CI:0.55～0.70; ID vs.DD,OR=0.86,95%CI:0.80～0.93; II vs.ID/DD,OR=0.68,95%CI:0.60～0.76; II/ID vs.DD,OR=0.81,95%CI:0.75～0.87).In the subgroup analyses,significant effects were also found among Chinese Han populations with digestive system carcinoma(DSC) and malignant tumors of female genital system(MTFGS).Conclusions There is an association between IL-1A rs3783553 I/D polymorphisms and the susceptibility to cancer in Chinese Han population.Besides,the I allelic gene of rs3783553 in IL-1A might be associated with protection from cancers,otherwise D allele may be the genetic predisposition factor in Chinese Han people.

Interleukin 1A gene; rs3783553; Single nucleotide polymorphisms; Tumor

国家自然科学基金项目(No.81560389)；南昌大学研究生创新基金资助项目(No.cx2015168)

黄传喜(1970-)，男，副主任医师，主要从事胃肠外科的临床与基础研究。

刘芳腾(1989-)，男，硕士，主要从事胃肠肿瘤的基础与临床研究。

R73

A

1005-9202(2017)06-1393-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.038

1 南昌大学第四临床医学院 2 南昌大学第二临床医学院

3 江西省永丰县人民医院普外一科