复杂临床表现的幼年型粒单核细胞白血病1例

程 杰 高 鑫 屈丽君 汪 俭 路幼佳 金 玲

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复杂临床表现的幼年型粒单核细胞白血病1例

程 杰1高 鑫1屈丽君1汪 俭1路幼佳1金 玲2

1 病例资料

男，2岁，因 “面色黄伴间断性发热1月余，咳嗽，加重3 d”于2015年4月9日收入安徽省立儿童医院(我院)。

G1P1，足月顺产，出生体重2.7 kg，出生时无窒息抢救史，生长发育正常。父母均体健，否认家族中有白血病史。入院前1个月，患儿无明显诱因发热(38.0℃)，伴咳嗽、流鼻涕、面色发黄，当地诊所予退热(氨酚那敏)。热退后1～2 d再发热，反复多次。至入我院前3 d，咳嗽加重，当地医院行血常规检查(表1，4/6)，WBC 67.8×109·L-1，转入我院。

体格检查：神志清楚，精神一般，反应可，面色黄，重度贫血貌，皮肤无皮疹，双足踝部位见散在瘀斑，双侧颈部及腹部可见多发牛奶咖啡斑，最大者直径约1 cm，双侧腹股沟见散在雀斑，双侧颌下可触及数枚肿大淋巴结，最大者直径约1.5 cm×1 cm，质韧，活动度差。颈软，两肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹膨软，肝肋下6 cm，脾肋下5 cm，质硬，全腹无压痛，四肢活动可，肌力、肌张力正常，克氏征(-)，布氏征(-)，病理反射未引出。

表1 血常规及肝肾功能检查结果

实验室检查：血常规及肝肾功能检查结果见表1(4/9)，单核细胞6.6%，MCV 120 fL，Hct 12.8%，涂片见大量幼稚细胞。 CRP 26.7 mg·L-1。凝血指标PT 19.1 s，APTT 51.5 s，FIB 2.31 g·L-1，TT 18.8 s，INR 1.64。 大便常规(-)， 血清铁蛋白 115.3 μg·L-1。Coomb's(-)。 TORCH(-)。 呼吸道病毒谱(-)。 血红蛋白F(HBF) 3%。尿常规白蛋白-，胆红素+ ，尿胆原 ++ ，白细胞每微升4个，RBC 每微升5个。

诊断与治疗：因患儿入院时有重度贫血貌、双下肢皮肤瘀斑，4月6日当地医院血常规提示重度贫血及PLT减少，故入院后即行血型鉴定，预约PLT治疗。血型鉴定困难，经多次抽取血标本后定性为AB型、RHO阳性，但交叉配血时出现主侧不凝集、次侧凝集现象。予对症支持治疗和头孢西丁抗感染。4月10日完善影像学检查。 胸部C T显示，双侧肺炎症，左下肺实变并累及胸膜；右侧气管-支气管发育畸形。 腹部B超肝脾肿大，腹水，胆囊胆泥淤积。头颅MRI、双眼球B超均未见明显异常。四肢长骨X线平片显示双侧股骨远端干骺端局部骨质密度减低。4月10～13日输注悬浮RBC、血浆和AB型单采PLT，患儿面色苍黄无改善，小便呈酱油色。4月12～13日患儿体温39.7～40℃，抗生素调整为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠。4月13日尿常规显示，尿液外观清，颜色淡红，白蛋白(-)，胆红素+，尿胆原 +++，白细胞每微升4个，RBC 每微升5个。血常规(表1,4/13)显示贫血、PLT低，间接胆红素升高，考虑PLT无效输注、合并溶血性贫血。 当日再次输注PLT1 U及血浆200 mL。4月14日患儿面色黄加重，体温39.5℃，RBC 和Hb 较4月13日降低(表1,4/14)，血培养结果未见细菌生长。鉴于应用头孢哌酮钠舒巴坦钠的过程中患儿仍发热，考虑该抗生素可能不能完全覆盖致病菌，故加用万古霉素联合抗感染；患儿病史较长，血象异常，外周血原始细胞比例增高，考虑为恶性血液病，免疫功能低下，不能排除合并真菌感染可能、故加用氟康唑抗

真菌治疗。给予洗涤RBC 2 U输注。患儿临床症状好转，面色转红润。4月15日患儿体温37.4℃。骨髓穿刺骨髓增生活跃，单核细胞占有核细胞22%，其中原幼单核细胞占13%左右，粒系增生减低，红系活跃，以中晚幼RBC为主，成熟RBC大小不等，考虑骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病骨髓象。 染色体：46,XY。 免疫分型：髓系原始细胞占全部有核细胞的4.1%，成熟单核细胞比例增高。 融合基因(-)。 根据国际幼年型粒单核细胞白血病(JMML)协作组2011诊断标准，临床诊断为JMML。因经济原因，家长拒绝行基因检查。 溶血性贫血检查结果：高铁Hb还原率 38.0%(参考范围>75%)，葡萄糖6-磷酸脱氢酶弱荧光异常，异丙醇实验(-)，RBC渗透脆性实验：正常。考虑为合并葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症。 COOM`S(-)。输PLT 1 U。4月20日复查胸部CT显示，肺部感染较前吸收，左下肺实变并累及胸膜，右侧气管-支气管发育不良 。经水化、碱化、抗感染治疗，患儿发热、咳嗽好转。 4月24日血复查血常规和肝肾功能(表1,4/24)，提示与入院时及入院后早期比较贫血有所纠正，溶血停止。 建议行造血干细胞移植治疗，因经济原因，家长拒绝继续治疗。4月25日放弃治疗，出院。 出院诊断为JMML；I型神经纤维瘤病(NF-1)；溶血性贫血；肺部感染。

2 讨论

JMML 是一种发病率极低的儿童恶性血液病，2008年WHO 将其定义为MDS/MPD (myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm)。有报道该病从出现症状到诊断的平均时间是1.9(0～23)个月[1]，诊断时平均年龄2岁[1,2]。Lee等[3]报道了1例新生儿出生时发病的JMML病例，患儿58日龄死亡。近20年来，随着JMML相关致病基因研究的发展，明确了RAS/MAPK信号转导路径异常活化是JMML的发病基础[4,5]。研究表明：90%的JMML患儿可检测到基因异常，其中35%为PTPN-11异常[6,7]，20%～25%为N-RAS或者K-RAS异常，11%为NF-1异常[5]。诊断多采用2007年制定的JMML诊断标准，2011年做出少许调整[5、8]。JMML患儿如不经治疗，进展迅速。JMML对化疗不敏感，也无特效化疗药物，造血干细胞移植是治疗的有效手段，对所有的NF-1、PTPN-11、K-RAS突变患儿以及大部分的N-RAS突变患儿，建议造血干细胞移植治疗[9]。未经造血干细胞移植平均生存期10～12个月。研究表明，JMML的耐药机制与基因突变有关，近来，一项基于ddPCR技术的研究[10]显示30%的JMML患儿存在SETBP1突变，并且证明SETBP1突变与预后差有关。JMML的髓系祖细胞对G-CSF敏感。Nakazawa等[11]研究表明GM-CSF 受体相关嵌合抗原受体T细胞(GMR CART)对JMML干祖细胞有杀伤活性，而对正常的造血干细胞无杀伤活性。基于这个理论，CART细胞被尝试用于JMML的治疗。

本文JMML患儿除具有发病年龄小、反复感染和病程进展快等特点外，合并NFl，并且临床出现了溶血性贫血及输血治疗时输注无效现象。

NF-1是JMML相关的两种常见病之一，是一种常染色体遗传病，为多系统、多器官损伤，主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和多发性皮肤软组织纤维瘤。NF-1由NF-1基因突变引起，NF-1基因编码的神经纤维瘤蛋白是一种RAS失活蛋白，属肿瘤抑制因子，当其突变时，NF-1表达量下降，从而削弱了活化的Ras通路的负反馈机制，使RAS信号通路过度活化，从而发病。NFl患儿患JMML的风险增加[12,13]。本例患儿的特点除了巨脾之外还包括皮肤多发的牛奶咖啡斑，以颈部和腹部为主，最大直径约1 cm，10余个，双侧腹股沟见散在分布的咖啡色雀斑。此外，四肢X线平片提示双侧股骨远端干骺端骨质密度减低。根据美国国家卫生协会(NIH)1998年提出的NF-1的诊断标准，该患儿可临床诊断为NF-1。因患儿家庭经济原因未行基因学检查，但符合临床诊断标准。

尽管JMML临床表现复杂多样，但合并溶血性贫血及无效输注现象鲜有报道。本例患儿实验室检查提示葡萄糖6-磷酸脱氢酶荧光弱阳性，高铁血红蛋白还原率降低，考虑合并有葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症，在感染、抗生素使用等诱因下出现溶血现象。赵伟莹等[14]通过临床分析表明：感染是继发性自身免疫性溶血性贫血的主要诱因。同时，在感染情况下，机体产生自身抗体，导致血型鉴定困难及血液无效输注。PLT抗体是直接影响PLT输注效果的重要免疫因素之一。通过输注洗涤RBC减少抗体的输入，输注效果有所提高。

本例患儿血型鉴定困难，经多次抽取血标本后定性为AB型，RHO阳性，但交叉配血时出现主侧不凝集、次侧凝集现象。吴敏华等[15]报道2000至2007年共发现5例恶性血液病患者ABO血型正反定型不相符合，均出现A或B抗原弱化。文献表明[16]，血液病患者机体的造血功能减弱或遭到破坏使造血干细胞功能异常，特别是粒细胞系统呈病理性增生，RBC系统受抑制，成熟RBC显著减少或形态发生改变可能导致RBC表面血型抗原的抗原性减弱或改变，从而引起机体血型血清学发生变化。有报道部分恶性血液病引起血型血清学检查异常特征尤为多见[17]。

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(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

1 安徽医科大学儿科临床学院安徽省立儿童医院血液科; 北京儿童医院血液中心安徽分中心 合肥，230051；2 北京儿童医院血液肿瘤中心 北京，100045

屈丽君，E-mail:cheng.jieyu@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.01.015

2016-07-18

2017-02-09)