中医药治疗硬皮病价值及思路

摘 要 总结归纳了中医药治疗硬皮病主要临床和实验研究报道，说明了中医药在硬皮病治疗中的作用和价值。强调局灶性硬皮病和系统性硬化症应分开进行中医药诊疗，局灶性硬皮病治疗以控制病情进展为主，宜采用清热解毒和辛凉解表类药物，慎用活血化瘀和温阳补肾药；系统性硬化症可采用皮肤病变三期分治以及 “寒热-络病-脏腑”辨证体系指导治疗，坚持中西医结合治疗系统性硬化症。针对中医药治疗硬皮病研究现状提出了六点建议。

关键词 硬皮病 中医药 临床研究

中图分类号：R593.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）S1-0059-04

Value and thinking of traditional Chinese medicine for the treatment of scleroderma

GUO Gang

（Scleroderma Specialist， Hebei Ridge Hospital affiliated to Hebei Medical University， Shijiazhuang 050091， China ）

ABSTRACT The major clinical and experimental studies on traditional Chinese medicine（TCM） for the treatment of scleroderma are summarized and its role and value are also explained. The differentiated diagnosis and treatment should be emphasized for focal scleroderma and systemic sclerosis， in which the disease progression should be controlled first and then the medicines with the function of heat-clearing and cool diaphoresis should be used while the medicines with the functions activating blood circulation to dissipate blood stasis and warming yang and tonifying kidney should be carefully used for focal scleroderma， and skin lesions should be treated for three period partition and then the patients should be treated under the guideline of “cold and heat-collateral disease-viscera” differentiation system and meanwhile the combination therapy of traditional Chinese and western medicine should be continuously adopted for systemic sclerosis. Six suggestions are proposed based on the current research situation of traditional Chinese medicine in the treatment of scleroderma.

KEY WORDS scleroderma； traditional Chinese medicine； clinical research

硬皮病（scleroderma）是以局限性或彌漫性皮肤及内脏器官结缔组织硬化或纤维化，最终发生萎缩为特征的免疫性疾病。临床一般分为系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）和局灶性硬皮病（localized scleroderma，LS）两种。发病机理尚不清楚，炎症之后的纤维化是本病特征，现有的治疗手段远未能满足临床治疗的需要，缺乏针对性的特效药物[1]。

中医药在控制病情进展、改善皮肤代谢、防治肢端溃疡、保护内脏功能以及提高生活质量等方面有肯定疗效。笔者致力于中西医结合治疗硬皮病近20年，现就中医药方法在治疗硬皮病的价值以及思路简述如下，供大家参考。

1 中医药治疗硬皮病临床研究

中医古代虽然没有“硬皮病”病名，但有很多符合硬皮病和雷诺征的文献描述，可见本病是一个古老疾病。在临床研究方面，早在1975年天津医学院附属医院皮肤科报道治疗26例全身性硬皮病患者，采用活血化瘀药与参芪桂附等温阳益气药同用，取得一定疗效[2]；中国医学科学院活血化瘀治则协作组1976年通过实验研究和临床观察，认为活血化瘀法调整了结缔组织代谢，104例硬皮病患者在使用活血化瘀中药治疗后，皮肤软化，其它症状亦相应得到改善[3]；袁兴民 认为从肝经的病理、生理对硬皮病进行辨证施治较为有利，并于1977年报道用牡蛎鳖甲汤治疗局限性硬皮病17例，总有效率达88. 6%，方中牡蛎、鳌甲、昆布、海藻、钩藤、丹参等药物不但都入肝经，同时又有软坚散结之功效，应该是开创了使用软坚散结药物治疗硬皮病先河；上海第一医学院华山医院皮肤科1978年报道用丹参注射液治疗硬皮病16例（局限性1例、系统性15例），临床症状和客观检查均有不同程度改善[5]；秦万章等[6]在1981年报道了335例大样本量的临床观察，发现硬皮病有较多血瘀征象，采用养血活血、壮阳活血、益气活血、通脉活血、理气活血、化瘀活血等方法治疗，主观症状及客观检查均有不同程度好转；姜春华等[7]1981年主编出版的《肾的研究》一书探讨了硬皮病与肾的关系，对17例硬皮病患者辨证分型，并以补肾壮阳为主，有效率达100%；协和医院苑勰等[8]1989年报道应用活血化瘀法治疗各型SSc 725例，症状有所好转。近20年来中医药治疗硬皮病临床研究屡有报道，靳情等[9]指出SSc的病理基础在于阳虚血瘀，经加味阳和汤治疗后，患者临床症状改善的同时，皮质醇水平也升高，提示加味阳和汤可促使皮质醇的分泌，调节机体内分泌—免疫系统；卞华等[10]通过对由丹参、黄芪、桂枝、白芥子等组成的温阳化浊通络汤治疗早期SSc的临床观察结果显示：温阳化浊通络汤联合青霉胺、强的松治疗早期SSc疗效显著；郭敏骅等[11]采用中药联合青霉胺治疗SSc，可以明显改善皮肤硬化、雷诺现象、肺纤维化等症状，且不良反应较西药组低，疗效亦优于单用中药或单用西药，取得了较好疗效；韩世荣等[12]报道运用温阳活血通痹汤内服，配合“热敷药”外用治疗硬皮病100例总有效率达到96%；屠文震等[13]以活血化瘀为主，辅以温补脾肾、益气补血之药，并结合糖皮质激素、胶原形成抑制剂、钙离子拮抗剂、抗血小板凝聚药等综合治疗系统性硬皮病386例，结果显示，活血化疲中药除可促进血液循环外，尚对本病患者胶原纤维增生有抑制作用，中西药联合应用能提高疗效，减少副作用。

吴以岭院士创建河北以岭医院之初是以“肌萎缩科”为特色专科，有很多硬皮病和多肌炎患者就诊，后于1995年成立风湿免疫科，因此我科成立以来积累了大量硬皮病病例，患者来自全国各地。科室专注于中西医结合治疗硬皮病临床研究，针对硬皮病皮肤及内脏累及等研制出治疗硬皮病系列纯中药制剂，应用于临床取得较好疗效。科室应用参赭助运合剂对本病患者食管病变进行临床疗效观察，证实了参赭助运合剂可以增强本病患者食管动力功能，是治疗本病食管病变的有效中药复方[14]，这也是目前为止唯一的一项治中医药治疗SSc食管病变临床研究，该项研究还创新性地设立了立、卧位钡剂排空指数做为评价该病食管病变的客观指标[15]；运用中医络病理论指导辨证分型治疗住院的417例SSc患者，分寒邪阻络、肺卫不宣型，寒凝腠理、脾肾阳虚型，痰浊血瘀阻络型，气血两虚、脉络失荣型和湿热阻络型五个证型，观察其总有效率为94. 24%，患者甲襞微循环和关节功能均有明显改善[16]；对纯中药制剂参麦开肺散治疗SSc肺纤维化进行临床观察，治疗后中医证候积分、6 MWT、HRCT肺内磨玻璃样病变情况均有明显改善[17]，同时改善气道重塑指标（透明质酸、层黏连蛋白和及Ⅲ型前胶原）和肺功能[18]。

2 中医药治疗硬皮病实验研究

近年来中医药治疗硬皮病实验研究取得了一些进展，也为临床用药提供理论依据和思路。

卞华、吕芹等[19- 21]研究温阳化浊通络方对SSc患者含药血清培养人成纤维细胞的影响，结果显示可抑制SSc患者皮肤成纤维细胞进入细胞分裂周期及其增殖，用温阳化浊通络方作用于SSc皮肤成纤维细胞，结果发现温阳化浊通络方联合西药青霉胺、强的松组较单用药组能更明显抑制SSc皮肤成纤维细胞I、III胶原蛋白mRNA的表达，同时通过复制小鼠SSc模型，检测小鼠皮肤结缔组织生长因子（CTGF）、羟脯氨酸的表达，结果显示与对照组相比，温阳化浊通络方组能明显降低羟脯氨酸、CTGF mRNA及其蛋白表达，改善皮肤硬化；吕小岩等[22- 23]實验结果表明赤芍和茜草水提取物对成纤维细胞的增殖和I、III型胶原mRNA的表达有不同程度的抑制作用，具有一定的抗纤维化作用，又对丹参成分丹参酮ⅡA、丹参素、丹参多酚酸盐、原儿茶醛对SSc成纤维细胞增殖和I型、Ⅲ型前胶原mRNA合成影响的研究中显示4种丹参成分中丹参酮ⅡA对SSc成纤维细胞增殖和I、III型前胶原mRNA的表达抑制作用最强，具有较强的抗纤维化作用，并确定丹参在24 h后开始抑制成纤维细胞的增殖；郑亮等[24]通过采取MTT法检测中药丹参、川芎对SSc成纤维细胞增殖的研究中得出，不同浓度的丹参、川芎嗪对成纤维细胞增殖有不同程度的抑制作用；闫小宁等[25]实验研究结果发现由丹参、黄茂、当归等多味中药组成的温阳除痹汤可明显降低CTGF的含量，改善皮肤硬化；李尚珠等[26]研究表明，中药川芎提取物川芎素注射液不仅能治疗和改善SSc患者的临床症状，而且还可以抑制血管内皮细胞的增殖；钱先[27]通过研究发现，补肺清瘀颗粒对博莱霉素诱导的大鼠系统性硬化症模型有治疗作用，可以降低肺纤维化模型大鼠组织中羟脯氨酸含量，改善博莱霉素诱导大鼠肺纤维化的趋势；李明等[28- 30]研究显示多种单味中药对SSc患者成纤维细胞的增殖具有抑制作用，如赤芍、丹参、红花等作用显著，其中丹参一方面可以减低成纤维细胞胶原基因的转录，从而抑制了胶原的合成，另一方面丹参制剂能使成纤维细胞胶原酶合成增加，从而可能促进体内沉积胶原的分解；谢举临[31]等对积雪草提取物积雪草总甙的研究表明，它能抑制成纤维细胞的活性，干扰成纤维细胞DNA合成，动物实验证明，该药能使动物体内酸性黏多糖和胶原量明显降低，抑制转酰氨基酶的活性，对结缔组织的基质和纤维成份及酸性黏多糖的合成有抑制作用，从而软化结缔组织。

复旦大学人类生命学教育部重点实验室王久存教授团队自2011年开始对我科治疗硬皮病肺纤维化纯中药复方制剂参麦开肺散进行了大量实验研究[32- 33]，同时成功申报国家自然科学基金项目，实验结果表明参麦开肺散能显著降低胶原及其相关基因、Ⅰ型胶原蛋白的表达以及分泌到细胞上清中胶原蛋白的含量，明显抑制TGF-β诱导的NIH/ 3T3 FB胶原的合成，其发挥抗纤维化作用可能与其抑制FB增殖及胶原合成相关；参麦开肺散通过降低相关纤维化基因如ctgf、fn1、sparc、tgf-β1的表达而有效减少胶原的生成，缓解纤维化进程。临床基地和科研院校进行科研协作，优势互补，科研攻关，实验研究来源于临床又服务于临床应该是医学科学研究的方向，在临床长期应用有效药物通过严格实验研究揭示其作用靶点和机理是一种很好的研究思路。

3 中医药治疗硬皮病思路

3.1 局灶性硬皮病中医药治疗思路

LS和SSc的临床症状、疾病严重程度以及预后差别极大，因此二者鉴别非常重要，雷诺征和内脏累及是二者鉴别重点，同时，大量临床观察证明，如诊断思路准确，很少有LS转化为SSc的病例[34]。

LS最主要的治疗思路和目的就是控制病情进展，其次是改善皮肤代谢以及由于皮肤硬化导致关节挛缩。控制病情进展主要中医治则是辛凉解表和清热解毒，如有皮肤肿胀、蜡样光泽，可加用祛湿化痰药；如有皮肤硬化严重，可加用软坚散结之品。活血化瘀和温阳补肾两类药物无论实验还是临床报道都很多，实际上对于LS来说要慎用，因为这两类药物不利于控制病情进展，而对于LS患者来说只要皮肤病变不扩大，机体本身也有代谢修复能力，虽然控制病情进展并非容易，本人也不建议大量应用激素和免疫抑制剂。

3.2 系统性硬化症中医药治疗思路

3.2.1 皮肤病变三期分治

SSc患者症状繁多、病情复杂、轻重不同，但都会有皮肤病变，本人认为不存在没有皮肤病变的SSc患者，因此根据皮肤病变分期辨证治疗是中医药治疗该病思路之一。

SSc皮肤病变分肿胀期、硬化期和萎缩期，任何治疗都不会改变三期顺序，治疗目的是减轻损害和促进恢复，三期中西医病机病理都有不同，肿胀期实际上也是免疫炎症期，治疗以清热解毒、活血消肿为主，肿胀期及时和有效治疗对于患者预后非常关键；硬化期胶原增生为主，治疗以温阳散寒、软坚散结、祛痰通络；萎缩期以结缔组织纤维化为主，血管病变、肢端溃疡和内脏功能下降为主要矛盾，此时温阳益气、补脾益肾、养血通络为主要思路。个别患者在皮肤萎缩期之后出现皮肤代谢明显改善症状，如毳毛生长、出汗恢复正常、皮肤由薄变厚等，此期可称之为“恢复期”，此期患者如需治疗可采用萎缩期治疗思路。

3.2.2 “寒热-络脉-脏腑”辨证体系指导系统性硬化症治疗

硬皮病属于中医“痹证”范畴，祖国医学痹证理论体系完善、内容丰富、临床效验，但传统痹证理论是以关节病变为主，难以把控像SSc等多脏器累及的弥漫性结缔组织病变，硬皮病皮肤三期辨证治疗也是以皮肤病变为主，我们在长期临床中总结出“寒热-络脉-脏腑”辨证体系指导SSc治疗，感觉颇能执简驭繁，疗效明显。

寒热辨病证性质。寒证包括寒湿外侵、肺卫不宣，脾肾阳虚、痰湿内生，气血两虚，脉络失荣三个证型；热证包括湿热外侵，痰湿化热，阴虚血瘀三个证型。临床见证多寒热错杂，寒热用药的权重比例是其取效关键。

络脉病变不仅是本病始动因素，又是整个疾病发展过程中的病理状态[35]。本病络脉病变主要包括络脉瘀阻、络脉绌急和络息成积三个证型。如果抓住了病及络脉这一辨证要点，在寒热辩证的基础上加入化瘀通络、搜风通络、解痉缓急、软坚散结、通络消积等络病治则，可显著提高疗效。

SSc系统累及主要包括肺、食管、肠道、肾脏、心脏等，间质病变和组织纤维化往往使脏器功能进行性下降。肺纤维化和（或）肺动脉高压导致右心衰竭、继发感染、肾脏病变以及消化道累及造成营养不良是本病主要死亡原因。本病在治疗上应结合脏腑辨证，扶正祛邪、调理气机、顾护脏器功能。

3.2.3 坚持中西医结合治疗系统性硬化症

中西医各有优势，早在1913年，毛泽东曾在《讲堂录》笔记中写道：“医道中西，各有所长。中言气脉，西言实验。然言气脉者，理太微妙，常人难识，故常失之虚。言实验者，求专质而气则离矣，故常失其本，则二者又各有所偏矣。”中西医结合以及整合医学是医学发展的趋势和方向，尤其是面对慢性病和复杂性疾病。对于SSc来说适合中西医结合治疗，一是疗效叠加，二是症状覆盖。中西医结合具体方案在此不再赘述。

4 结语与展望

中医药治疗硬皮病有明显优势，疗效确切，不良反应少见，治疗方法包括内治法和外治法，内治法主要是中医辩证论治，外治法又包括中药药浴、中药粉外敷封包、针刺等方法，我科还研制出中药乳膏外用治疗硬皮病皮肤病变得到患者认可。报告中既有理论探讨又有临床报告和实验研究，但中医药治疗硬皮病个案报道较多，经过严格科研设计的临床与实验室研究报告以及对本病内脏病变的临床研究较少，同时缺乏统一辩证体系的建立和临床验证以及公认的疗效判定标准也是影响临床科研深入的因素。

针对中医药治疗硬皮病研究现状，特别提出几点个人思考和建议：①LS和SSc要分开诊疗，因为二者在临床特点、预后以及中医辨证方面均有很大差别。②治疗方案要更加细化，不可过分简单，例如LS和SSc、SSc皮肤病变和内脏病变只用一个中药方子治疗，单用针刺或外用药治疗SSc等。③提高辨证论治水平，合理使用活血化瘀和温阳补肾疗法，这两种治法是SSc的主要治则之一而不是全部，临床中要重视硬皮病病程中的热证证型，使用清热凉血解毒等治则控制病情进展和免疫炎症非常重要。④中医治疗硬皮病实验室研究要和临床密切结合，最好采用临床验证确有疗效的方药进行实验研究，揭示作用机理和靶点。⑤引入模块分析法研究中药对硬皮病治疗作用。硬皮病是一个复杂性疾病，而大部分复杂疾病并不是由单个致病基因引起的，药物作用于疾病网络的多个靶点，产生协同效应，从而干预疾病的发生和发展 。在分子水平上，中药复方具有多组分、多途径、多靶点协同作用的特点，因此中药治疗硬皮病很难用单因素微观分析加以阐明。⑥联合硬皮病研究中的优势力量联合攻关，于2011年在中国上海成立了国际硬皮病临床与研究协作网（International Network of Scleroderma Clinical Care and Research，InSCAR）就是世界上研究硬皮病一个很好的组织平台，成员包括来自中国、美国、英国、西班牙、日本、韩国等国的专家和学者，该组织联合国际上硬皮病研究的优势力量，融合中西医学研究成果，从基础到临床，从发病机制到诊断治疗，全方位展开合作研究，相信随着合作逐渐具化和深入会有更多的研究成果。

中医药疗法以及中西医结合方案在硬皮病的治疗上显示出了可喜的前景，中医药治疗硬皮病临床疗效的逐步提高定会带来更多实验室研究的开展，相信中医药方法治疗硬皮病会得到更多验证和推广，发挥更大作用，造福世界各地患者。

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