系统性红斑狼疮伴动脉粥样硬化免疫机制研究进展

朱芳晓，石宇红

(桂林医学院附属医院风湿免疫科，广西桂林541001)

·综述·

系统性红斑狼疮伴动脉粥样硬化免疫机制研究进展

系统性红斑狼疮伴动脉粥样硬化免疫机制研究进展

朱芳晓，石宇红

(桂林医学院附属医院风湿免疫科，广西桂林541001)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以免疫炎症为突出表现的弥漫性结缔组织疾病，晚期死因多为冠状动脉粥样硬化(AS)及其并发症。影响AS发展的相关因素包括适应性免疫、先天免疫应答。在免疫反应中，脂肪因子、细胞因子、趋化因子、血栓形成分子和黏附分子受体一起参与SLE中AS血管病变的发展。

系统性红斑狼疮；动脉粥样硬化；免疫机制

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以免疫炎症为突出表现的弥漫性结缔组织疾病，晚期死因多为冠状动脉粥样硬化(AS)及其并发症。局部炎症和自身免疫紊乱加速了SLE患者AS的发生发展。SLE患者比一般人群具有更高的心血管疾病(CVD)风险。SLE已被证明是AS进展的独立危险因素。直接影响AS和CVD发展的相关因素包括药物治疗、免疫复合物产生和先天免疫应答、补体激活、内皮功能障碍、氧化应激、脂肪因子增加等[1]。此外，氧化应激与血脂异常和各种全身性炎症介质，包括细胞因子、趋化因子、血栓形成分子和黏附分子受体一起参与血管病变的发展[2]。本文就SLE合并AS的免疫机制进展作一综述。

1 适应性免疫及先天免疫与SLE伴AS

AS是由致病性T细胞和Treg细胞之间的不平衡引起的。研究表明，内膜和外膜形成的过程中，SLE伴发AS患者AS斑块组织中Treg均以低量存在，提示整个AS过程中均存在慢性炎症[3]。先天免疫系统也参与SLE相关AS的发病机制。Tregs可通过影响巨噬细胞、泡沫细胞形成来抑制先天免疫系统。还可以通过降低NO产生和iNOS表达，并且控制巨噬细胞向抗炎细胞因子产生表型分化，调控巨噬细胞表型分化，影响M1型巨噬细胞和Th1淋巴细胞介导的促炎反应，来抑制oxLDL诱导的巨噬细胞促炎特性。Treg还可通过影响树突状细胞和B细胞调节先天免疫应答。

早期先天免疫可有效防御侵入宿主的病原体。病原体识别受体(PRR)可识别大范围的病原体，并从自身分子识别危险的非自身分子[4]。Toll样受体(TLR)是PRR的主要家族之一。 TLR4是包含细胞外、跨膜和细胞内信号传导结构域的Ⅰ型跨膜糖蛋白，并且主要在先天免疫系统的细胞如巨噬细胞、树突细胞和上皮细胞(外源传感器)中表达。与TLR4结合的配体容易触发TLR4的同二聚化，引发其衔接蛋白、骨髓分化因子88的募集[5]。

脂质过氧化是AS相关炎症状态的主要因素，影响由TLR2和TLR4介导的MyD88适配器样蛋白的多态性，与SLE患者维持正常血管功能的易感性降低相关。因为在血管病变的过程中，机体的脂质过氧化起着重要作用。外环境导致机体的氧化压力过大，而SLE易感者抗氧化功能缺失，致使机体处于氧化应激状态。氧化应激状态下大量过剩的ROS不能被及时清除，作用于蛋白质、 DNA、糖、脂质及其他生物大分子，导致机体脂质过氧化，使机体物质抗原性增加，影响信号转导，导致机体免疫机能紊乱、细胞凋亡，血管内膜系统受损，从而诱发SLE，加速SLE患者AS的发生。在TLR4基因中具有D299G多态性的患者，TLR4信号传导被抑制，AS风险降低[6]。

2 细胞因子与SLE中的AS

AS斑块中细胞因子的重要来源是巨噬细胞。巨噬细胞产生促炎细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1、IL-6、IL-12、IL-15和IL-18以及抗炎细胞因子IL-10、TNF-β。许多细胞因子在AS区域高度表达，并表现出促AS作用或抗AS作用。

2.1 促炎细胞因子 IL-1β被认为是有效的促炎细胞因子，激活其他细胞或通过在前馈环中结合IL-1R而自我延续该激活周期。内毒素刺激可使IL-1β和IL-1Ra表达增加。IL-1Ra及IL-1Ra的多态性与冠状动脉斑块的减少相关。先天免疫的激活改变AS动脉中IL-1β和IL-1Ra之间的平衡，并形成促炎症状态。IL-6参与炎性细胞的募集和脂质体内稳态。IL-6是通过CRP增加CVD病死率的独立标志物。在不稳定冠状动脉综合征患者中，IL-6和CRP都升高。IL-6与IL-6R结合后导致相应的细胞活化,可导致SLE患者中大量的自身抗体产生。循环因子如TNF-α、IL-6和抗脂蛋白脂肪酶(LPL)抗体可通过降低LPL的活性来控制SLE中的脂质改变[7]。

研究已证实，在SLE患者中Th17群体扩增和血清IL-17水平升高[8，9]。产生IL-17和IFN-γ的T细胞被证实存在于冠心病患者的AS斑块中[10]。通过敲除LDL受体缺陷型AS易患小鼠的IL-17R基因可减少小鼠中主动脉粥样硬化斑块[11]。

2.2 抗AS细胞因子 IL-10是对Th1细胞、内皮细胞、粒细胞和单核-巨噬细胞具有抑制作用的Th2细胞因子，其还可通过促进抗体产生和B细胞活化而成为免疫刺激剂[12]。IL-10在AS病变中产生，并与炎症介质减少相关。血清IL-10水平与血清CRP升高的患者全身内皮血管活性有关，表明促炎和抗炎平衡是内皮功能的主要决定因素。

TNF-β可能对AS斑块形成起抑制作用[13]。 因此，促炎细胞因子和抗炎细胞因子的平衡及其与炎性细胞和脂质组分的相互作用有助于AS斑块的形成和维持。T细胞中TNF-β缺失可加速AS的发生。

3 干扰素与SLE伴AS

干扰素α通过几种不同的机制参与AS，接受注射干扰素α后的LDL受体缺陷型小鼠显著加速AS形成，并伴随着血浆胆固醇和甘油三酯的增加。另一方面，主要由浆细胞样树突状细胞(pDC)产生的干扰素α在SLE的发病中至关重要。在SLE中，干扰素α促进内皮祖细胞缺失和内皮功能障碍，并引起异常血管修复[14]。存在于AS斑块中的pDC产生干扰素α，其局部诱导相邻的CD4+T细胞以表达TNF相关性凋亡诱导配体(TRAIL)[15]。在慢性炎症的情况下，TRAIL可预防AS斑块形成；同时，TRAIL缺陷与小鼠模型中AS的钙化相关。SLE中的血小板具有较高的干扰素标记，可以通过CD40和CD40L之间的相互作用激活pDC和干扰素α生成，通过进一步激活血小板聚集作为正反馈环，延长内皮毒性和促进血管血栓形成[16]。

TNF-α和IL-1增强单核细胞、平滑肌细胞和内皮细胞M-CSF、GM-CSF、G-CSF的产生。它们活化和刺激单核细胞转化成巨噬细胞和泡沫细胞。在apoE敲除小鼠中，抑制TNF-α可抑制AS进展。在AS的所有阶段，人内皮和平滑肌细胞中均有TNF-α。TNF-α与第一次心肌梗死后复发性心肌梗死和CVD死亡的风险升高相关，其可诱导黏附分子表达，并增强T细胞和单核细胞向内皮细胞的募集。已发现，SLE患者中高水平的循环TNF-α与高甘油三酯和高密度脂蛋白(HDL)及冠状动脉钙评分相关[17]。

TNF样的弱凋亡诱导剂(TWEAK，TNFSF12)是TNF超家族成员，其在组织的正常和病理重塑中起重要作用[18]。 TWEAK参与促炎反应、血管活化、血管生成、细胞生长、细胞死亡、纤维形成反应和祖细胞反应。可溶性TWEAK(sTWEAK)与AS、炎症、血管生成和凋亡的增加速率有关。高血浆sTWEAK和高IL-6的组合与进行血液透析的患者中增加的CVD相关死亡率和全因死亡率相关[19]。

4 脂肪因子/脂肪衍生的激素与SLE伴AS

脂肪细胞由白色脂肪组织产生，调节代谢和能量稳态。一般人群中的高瘦素血症也与高血压、代谢综合征和AS有关，而瘦素信号也有助于AS进展。此外，瘦素与氧化应激和内皮功能障碍相关[20]。在成人和儿童SLE患者中瘦素水平升高[21]。此外，与没有颈动脉斑块的患者相比，血清瘦素在有颈动脉斑块的SLE患者中更高。瘦素与颈动脉斑块相关，并与SLE中的piHDL和氧化磷脂呈正相关[22]。当外源苗条蛋白给予易患狼疮的小鼠时,piHDL和AS斑块的形成加速[23]。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是通过促进能量沉积或能量耗散来调节能量平衡的转录因子家族。在正常生理条件下，PPARγ主要在脂肪组织中表达，并调节多种功能，如脂肪细胞的发育及其储存脂质的能力[24]。抵抗素在肥胖的小鼠模型中介导肥胖诱导的胰岛素抵抗。但其在SLE中的作用尚不明确。在一项SLE患者的研究中，抵抗素浓度与对照差异无统计学意义[25]。

总之，SLE患者中高度激活的免疫功能及炎症特性使其CVD风险增加，尤其是AS的发生。

[1] López-Pedrera C, Aguirre MA, Barbarroja N, et al. Accelerate atherosclerosis atherosclerosis in systemic lupus erythematosus: role of proinflammator cytokines and therapeutic approaches[J]. Biomed Biotechnol, 2010,2010:pii:607084.

[2 ]Soltész P, Kerekes G, Dér H, et al. Comparative assessment of vascular function in autoimmune rheumatic diseases: considerations of prevention and treatment[J]. Autoimmun Rev, 2011,10(7):416-425.

[3] Tu H, Li Q, Jiang H, et al. Dual effects of ofstatins therapy in systemic lupus erythematosus and SLE-related atherosclerosis: The potential role for regulatory T cells[J]. ASherosclerosis， 2012,222(1):29-33.

[4] Ingelsson E, Larson MG, Fox CS, et al. Clinical correlates of circulating visfatin levels in a community-based sample[J]. Diabetes Care, 2007，30(5):1278-1280.

[5] Brandt KJ, Kruithof EK, de Moerloose P. Receptors involved in cell activation by antiphospholipid antibodies[J]. Thromb Res, 2013，132(4):408-413.

[6] Wu XX, Guller S, Rand JH. Hydroxychloroquine reduces binding of antiphospholipid antibodies to syncytiotrophoblasts and restores annexin A5 expression[J]. Am J Obstet Gyneco, 2011,205(6):576.e7-e14.

[7] Toms TE, Panoulas VF, Kitas GD. Dyslipidaemia in rheumatological autoimmune diseases[J]. Open Cardiovasc Med J, 2011，5:64-75.

[8] Forrester JS, Libby P. The inflammation hypothesis and its potential relevance to statin therapy[J]. Am J Cardiol, 2007,99(5):732-738.

[9 ] Kajiwara T, Yasuda T, Matsuura E. Intracellular trafficking of beta2-glycoprotein I complexes with lipid vesicles in macrophages: implicasions on the development of antiphospholipid syndrome[J]. J Autoimmun， 2007,29(2-3):164-173.

[10] Medina-Gomez G, Gray S, Vidal-Puig A. Adipogenesis and lipotoxicity: role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) and PPARgammacoactivator-1 (PGC1)[J]. Public Health Nutr, 2007,10(10A):1132-1137.

[11] Chen S, Crother TR, Ardit M. Emerging role of IL-17 in atherosclerosis[J]. Innate Immun， 2010,2(4):325-333.

[12 ] Wade NS, Major AS. The problem of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus: insights into a complex co-morbidity[J].Thromb Haemost， 2011,106(5):849-857.

[13 ] Bedi U, Singh M, Singh P, et al. Effects of statins on progression of coronary artery disease as measured by intravascular ultrasound[J]. Clin Hypertens (Greenwich)， 2011,13(7):492-496.

[14 ] Niessner A, Shin MS, Pryshchep O, et al. Synergistic proinflammatory effects of the antiviral cytokine interferon-alpha and Toll-like receptor 4 ligands in the atherosclerotic plaque [J]. Circulation, 2007,116(18):2043-2052.

[15 ] Secchiero P, Rimondi E, di Iasio MG, et al. C-Reactive protein downregulates TRAIL expression in human peripheral monocytes via an Egr-1-dependent pathway. [J]. Clin Cancer Res, 2013,19(8):1949-1959.

[16 ] Higashiyama M, Hokari R, Kurihara C, et al. Interferon-α increases monocyte migration via platelet-monocyte interaction inmurine intestinal microvessels[J]. Clin Exp Immunol， 2010,162(1):156-162.

[17 ] Rho YH, Chung CP, Oeser A, et al. Novel cardiovascular risk factors in premature coronary atherosclerosis associated with systemic lupus erythematosus[J]. Rheumatol, 2008,35(9):1789-1794.

[18] Blanco-Colio LM, Martín-Ventura JL, Munoz-Garcia B, et al. TWEAK and Fn14: new players in the pathogenesis of atherosclerosis[J]. Front Biosci， 2007,12:3648-3655.

[19] Chung C, Long A, Solus J, et al. Adipocytokines in systemic lupus erythematosus: relationship to inflammation, insulin resistance and coronary atherosclerosis[J]. Lupus， 2009,18(9):799-806.

[20] Michaelson J, Wisniacki N, Burkly L, et al. Role of TWEAK in lupus nephritis: bench-to-bedside review[J]. Autoimmun, 2012,39(3):130-142.

[21] McMahon M, Skaggs BJ, Sahakian L, et al. High plasma leptin levels confer increased risk of atherosclerosis in women with systemic lupus erythematosus, and are associated with inflammatory oxidised lipids[J]. Ann Rheum Dis, 2011,70(9):1619-1624.

[22] Hahn BH, Lourencco EV, McMahon M, et al. Pro-inflammatory high-density lipoproteins and atherosclerosis are induced in lupus-prone mice by a high-fat diet and leptin[J]. Lupus, 2010,19(8):913-917.

[23 ] Tiemessen MM, Jagger AL, Evans HG, et al. CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells induce alternative activation of human monocytes/macrophages[J]. Proc NASl Acad Sci USA, 2007,104(49):19446-19451.

[24] Blanco-Colio LM, Martín-Ventura JL, Munoz-Garcia B, et al. Identification of soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (sTWEAK) as a possible biomarker of subclinical atherosclerosis[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007,27(4):916-922.

[25] Aprahamian TR, Bonegio RG, Weitzner Z, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists in the prevention and treatment of murine systemic lupuserythematosus[J]. Immunology, 2014,142(3):3633-3673.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.45.034

R593.24

A

1002-266X(2017)45-0101-03

国家自然科学基金项目(81460257)；桂林市科学研究与技术开发计划科技攻关项目(2016012706-2)。

朱芳晓(E-mail:1123551518@qq.com)

2017-07-22)