肿瘤间质比在恶性肿瘤预后评估中的应用研究进展

蔡浩，刘江伟，黄建钊

(1贵州省人民医院，贵州贵阳550002；2遵义医学院，贵州遵义563000)



肿瘤间质比在恶性肿瘤预后评估中的应用研究进展

蔡浩1，2，刘江伟1，黄建钊1

(1贵州省人民医院，贵州贵阳550002；2遵义医学院，贵州遵义563000)

肿瘤间质比(TSR)指肿瘤组织内肿瘤细胞与间质部分的比例，通过术后常规病理切片HE染色进行评估获得。既往研究以TSR 50%作为截断值，分别将TSR<50%、TSR≥50%定义为间质丰富组及间质稀少组，从而比较两组预后差异。目前研究结果表明，在结直肠癌、食管癌、鼻咽癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞型肺癌、肝细胞性肝癌、胃癌、胆囊癌等实体肿瘤中，TSR<50%者较TSR≥50%者预后差，TSR可预测上述实体肿瘤患者的预后。TSR在其他类型肿瘤预后评估中的应用价值仍需进一步研究。

恶性肿瘤；实体肿瘤；肿瘤间质；肿瘤间质比

肿瘤组织是由肿瘤细胞及周围的复杂的间质构成的。肿瘤微环境在肿瘤的发生与肿瘤细胞转移播散方面扮演着重要的角色[1]。肿瘤的发生、发展是肿瘤细胞与间质成分间不断相互作用、相互影响的复杂过程[2]。肿瘤间质由细胞外基质、巨噬细胞、内皮细胞及肿瘤相关性成纤维细胞(CAFs)等构成。CAFs被认为是肿瘤间质的主要构成成分，并且在肿瘤生长和侵袭中发挥重要作用[3,4]。除CAFs外，细胞外基质成分、巨噬细胞及内皮细胞等在肿瘤发生、发展及侵袭过程中亦发挥不同的作用。间质影响肿瘤的生长和生物学行为，肿瘤间质成分在肿瘤预后预测中的价值越来越受到重视[5]。肿瘤间质比(TSR)指肿瘤组织内肿瘤细胞与间质部分的比例，通过术后常规病理切片HE染色进行评估获得。TSR能够反映肿瘤细胞周围间质成分的数量，有独立预测肿瘤预后的作用。现就TSR在恶性肿瘤预后评估中的应用研究进展进行综述。

1 TSR的起源与评价过程

国外学者Mesker等[6]于2007年首次将TSR运用于结肠癌预后评估，结果显示，肿瘤细胞比例是结肠癌术后预后的独立预测因素。该研究定义了肿瘤比例，而除去癌细胞比例后则为肿瘤间质比例，同时详细描述了肿瘤间质比的测定步骤、TSR截断值等，为后续研究提供了依据。

TSR的评价首先应对肿瘤组织进行HE染色，在25倍、40倍或50倍镜下选取肿瘤浸润最明显的区域，可见肿瘤细胞及间质两部分；然后在100倍镜下评估每个视野内肿瘤细胞所占的百分比，剩余部分即为间质百分比，从而计算肿瘤组织内部的TSR。通常选取至少2个视野进行评估，以间质百分比最高的视野评估结果作为最终取值。为排除癌旁组织的干扰，所选区域的间质四周必须有肿瘤组织包绕。对于难以肉眼评估的切片，部分学者采用Image Pro Plus图像分析软件计算TSR。既往有学者[7，8]通过对测定值分层比对后得出TSR取50%为截断值时，两组预后统计学差异最显著；研究者将TSR<50%的病例定义为间质丰富组，TSR≥50%定义为间质稀少组，以此评估不同TSR对患者预后的影响。

2 TSR在恶性肿瘤预后评估中的应用价值

2.1 TSR在结直肠癌预后评估中的应用价值 研究者[6]选取122例术前未行化疗、放疗或辅助化疗的Ⅰ～Ⅲ期结肠癌患者进行研究，结果显示间质丰富患者和间质稀少患者术后总生存时间(OS)、无病生存时间(DFS)差异有统计学意义；多因素Cox回归分析显示在考虑肿瘤分期、原发肿瘤范围、区域淋巴结转移情况下，TSR仍然是可靠的预测总生存率的因子。2012年该学者团队进一步对710例Ⅱ～Ⅲ期结肠癌患者进行研究发现，间质丰富组患者OS、DFS较间质稀少组明显缩短，间质丰富组5年总生存率和无病生存率(分别为69.0%、58.6%)均低于间质稀少组(分别为83.4%、77.3%)。研究者[9]将肿瘤间质参数与美国临床肿瘤学会标准联合运用于患者治疗评估中，发现“治疗不足”的患者比例由5.9%降至4.3%，而“过度治疗”比例增加了6.8%，但正确分类增加了14%。West等[10]研究结果证实TSR不仅能够良好地预测结肠癌患者的预后，同时也能较好地预测直肠癌患者的预后。TSR是结肠癌预后的独立影响因素。但该研究是通过测定肿瘤细胞的比例，间接反映间质比例，且该研究TSR的截断值为47%。

2.2 TSR在食管癌预后评估中的应用价值 Staal等[11]将TSR纳入食管癌患者手术预后影响因素进行研究，结果显示间质丰富组术后3年生存率及无病生存率分别为19%和12%，间质稀少组则分别为53%和43%；TSR是食管癌患者术后总生存率及无病生存率的影响因素；对于淋巴结阴性的Ⅰ～Ⅱa分期的食管癌患者，TSR能独立预测其术后OS及DFS，然而对于Ⅲ～Ⅳa期患者，TSR对OS及DFS无显著影响，提示TSR对于分期较晚的患者预后评估能力尚需进一步探讨。Wang等[12]为排除不同病理类型对预后的影响，仅将食管鳞状细胞癌病例纳入研究，结果显示TSR不仅能够预测不良预后，而且也能预测术后复发的风险。

2.3 TSR在鼻咽癌预后评估中的应用价值 Zhang等[13]对术后接受放疗或放疗联合化疗的93例鼻咽癌患者预后进行研究，结果显示，TSR是患者术后5年总生存率及无病生存率的独立影响因素；间质丰富组的术后5年OS、DFS明显差于间质稀少组；研究者认为间质丰富的鼻咽癌患者预后较间质稀少者差，复发率增加。

2.4 TSR在宫颈癌预后评估中的应用价值 Liu等[7]回顾性分析了184例FIGO分期为ⅠA2～ⅡA期的宫颈癌患者预后情况，分析结果显示，肿瘤间质丰富组术后OS及DFS分别为70.27%、62.16%，间质稀少组术后OS及DFS分别为92.52%、88.44%，TSR是患者OS及DFS的独立预测因素，且不受肿瘤直径、FIGO分期、淋巴结转移等因素的影响。有学者[14]研究发现对于ⅠB～ⅡA期间质丰富的宫颈腺癌患者，其间质浸润较深，宫旁受累的发生率也较间质稀少组高，推测TSR具有预测宫颈癌侵袭能力的可能。

2.5 TSR在卵巢癌预后评估中的应用价值 Chen等[8]研究表明卵巢癌患者TSR与FIGO分期、淋巴结转移、复发有关，低TSR组与高TSR组比较，前者的肿瘤分期更晚、淋巴结转移率及复发率更高。间质丰富组患者的中位无疾病进展期和总生存期分别为29个月与50个月，而间质稀少组患者分别为39个月与58个月。据研究结果推测，TSR与卵巢癌的侵袭能力有一定关系，能够预测其预后。

2.6 TSR在乳腺癌预后评估中的应用价值 有学者[15]分析了574例乳腺癌预后影响因素，结果显示间质丰富组患者(186例)与间质稀少组患者(388例)相比，前者无瘤复发时间及总生存时间更短，认为TSR能够独立预测乳腺癌预后情况；进一步行亚组分析，研究者发现在三阴性乳腺癌患者中，间质丰富组术后复发率是间质稀少组的2.92倍；间质丰富组与间质稀少组根治术后5年无肿瘤复发率分别为56%、81%，但两组在系统治疗、化疗及内分泌治疗等方面无统计学差异，因此推测TSR对乳腺癌预后的评估效能不受术后治疗因素的影响。Dekker等[16]对围手术期接受化疗的淋巴结阴性、绝经前乳腺癌妇女进行研究，发现TSR是患者术后无病生存率及复发率的独立危险因素。而且，TSR不仅是三阴性乳腺癌患者术后复发的独立危险因素，还是年龄≤40岁患者局部复发的独立危险因素。

2.7 TSR在非小细胞肺癌(NSCLC)预后评估中的应用价值 王兆峰等[17]分析显示，TSR与NSCLC患者术后OS明显相关，间质丰富患者术后总生存率低于间质稀少患者；TSR和pTNM分期是NSCLC预后的独立影响因素。Zhang等[18]的研究结果提示，NSCLC患者的TSR与患者性别、年龄、吸烟史、肿瘤直径、组织分化程度及临床病理分期无相关性，但间质丰富与NSCLC不良预后及高复发风险相关。

2.8 TSR在肝细胞性肝癌预后评估中的应用价值 Lv等[19]研究了TSR对肝癌患者预后的影响，结果表明，纳入分析的300例肝癌患者中间质丰富者与间质稀少者在肿瘤TNM分期及术前甲胎蛋白(AFP)水平方面具有统计学差异，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期或较高的血清AFP水平者TSR较高；TSR不仅是肝癌切除术后OS的独立危险因素，同时也是肝移植患者术后OS及RFS的独立危险因素。据上述研究结果推测，TSR能够反映肝细胞肝癌的侵袭性。

2.9 TSR在胃癌预后评估中的应用价值 Aurello等[20]回顾性分析106例行胃癌术后患者的临床病理资料，并将TSR纳入预后的影响因素分析。研究结果发现，肿瘤间质丰富(≥50%)患者较间质稀少(<50%)患者具有更高的淋巴结阳性率、淋巴结转移率，并且前者的T3/T4局部侵犯、N2/N3及较晚的TNM分期发生率更高。与间质稀少患者相比较，间质丰富患者的淋巴管及神经侵犯率更高，术后5年总生存率及无瘤生存率更低。间质丰富与TNM分期是患者术后总生存率及无病生存期的独立影响因素。研究认为，TSR能够作为胃癌术后高复发风险患者术后随访的参考指标。

2.10 TSR在胆囊癌预后评估中的应用价值 Li等[21]对既往51例胆囊癌预后影响因素进行研究，结果发现间质稀少患者(间质比例<50%)的中位生存时间较间质丰富患者(间质比例>50%)明显延长。间质稀少患者术后3年总生存率较间质丰富患者高，前者的预后较后者更好。虽然在单因素分析中发现TSR是胆囊癌术后总生存率的影响因素，但多因素分析并没有得出一致的结果。笔者分析可能原因是该研究为小样本的回顾性分析，且没有排除不同病理类型对胆囊癌预后的影响。

综上所述，在实体肿瘤患者中，间质丰富组不良临床结局的发生率较间质稀少组高，TSR是肿瘤预后的独立危险因素。TSR测算具有简单、不需要额外费用、重复性高等的特点，可将其作为病理常规检查，结合其他临床病理特征，更好地为患者制订个体化诊疗方案。值得注意的是，TSR虽然能够较好地评估部分上皮来源的实体肿瘤预后，但亦存在不足之处，主要包括以下几点：①目前相关研究均为回顾性研究，部分研究纳入的样本量较小，缺乏前瞻性的大样本随机对照研究。②目前的研究均选取50%作为截断值，并以10%为取值区间，仅有少部分研究进行分层评估，是否该截断值在所有的肿瘤中都具有最显著的统计学差异，尚需要进一步论证。③现有研究仅显示TSR对于上皮来源的肿瘤预后具有良好的评估作用，而对于其他类型的肿瘤是否具有同样的效果尚不清楚。④TSR能否运用于指导肿瘤的术前新辅助放化疗仍需要明确。⑤术前合并有局部淋巴结转移或临近器官侵犯的患者TSR情况尚需探讨。⑥TSR与术后转移是否具有相关性，需要进行临床验证。⑦TSR影响肿瘤预后的详细机制仍待进一步探索。

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黄建钊(E-mail: huangjzgz@126.com)

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A

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2017-03-01)