观察纤溶酶注射液治疗结核性脑膜炎伴脑积水的临床疗效

梁瑞霞 刘 新 吴 寒 王 慧 李娅茹

1)河南省胸科医院内六科 郑州 450008 2)河南新密市疾病预防控制中心 新密 452370

观察纤溶酶注射液治疗结核性脑膜炎伴脑积水的临床疗效

梁瑞霞1)刘 新1)吴 寒1)王 慧1)李娅茹2)

1)河南省胸科医院内六科 郑州 450008 2)河南新密市疾病预防控制中心 新密 452370

目的 探讨静脉注射纤溶酶治疗结核性脑膜炎并中重度脑积水的临床疗效及其安全性。方法 在我院2008-01-01-2014-06-01收治的临床确诊结核性脑膜炎并中重度脑积水住院患者50例，随机分为治疗组和对照组各25例。均给予抗结核治疗，脑室外引流，脑室内注药及糖皮质激素应用，治疗组同时加入纤溶酶针静滴。观察2组临床疗效及脑脊液常规、生化及脑积水变化。结果 治疗组痊愈13例，显效10例，无效2例。对照组痊愈6例，显效7例，无效12例(其中4例遗留不同症状后遗症)；治疗组脑脊液压力、常规、生化、脑积水缓解率均较对照组明显改善(P<0.01)。结论 静脉注射纤溶酶治疗结核性脑膜炎并中重度脑积水可明显改善患者临床症状，减轻患者痛苦，使脑脊液各项试验指标较快恢复正常，明显提高结脑合并中重度脑积水的临床疗效。

脑膜炎；结核性；脑积水；纤溶酶；引流

结核性脑膜炎是比较常见的颅内感染之一，是由结核杆菌引起的非化脓性炎症，其病死率为20%～30%[1]，与持续高颅压、脑积水、急性脑疝有关[2]，因结脑的脑脊液由于富含蛋白质，易引起颅内、椎管内脑膜粘连，出现脑积水；脑积水是结核性脑膜炎治疗的难题，既往多用脑室腹腔分流术治疗脑积水，可快速减轻颅内压力，但脑脊液白细胞高，易引起腹腔感染，脑脊液蛋白高时，易出现引流管梗阻，特别是脑室梗阻不解除，远期疗效不理想，后遗症严重，治疗较困难，本文在常规结核性脑膜炎并中重度脑积水治疗基础上，应用纤溶酶治疗结核性脑膜炎伴脑积水，取得显著疗效，现报告如下。

1 资料和方法

1．1 一般资料 我院2008-01-01-2014-06-01收治的临床确诊结核性脑膜炎并中重度脑积水患者50例，治疗组25例，男16例，女9例，年龄14～50岁，平均26.6岁，病程20 d～4个月，其中严重积水13例。对照组25例，男15例，女10例，年龄20～50岁，平均28.5岁；病程18 d～3.5个月。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。1．2 纳入标准 均符合结核性脑膜炎诊断标准[3]：有颅外结核病灶；临床上患者有结核中毒症状、颅内高压症状或脑实质损害表现，如头痛、视物模糊、呕吐、癫痫发作、意识改变等症状中的一种或多种；脑膜刺激征阳性(颈强直、凯尔尼格征、布鲁金斯基征)；辅助检查结核菌素试验(PPD)、结核特异性细胞免疫三项(结核特异性外膜结核特异性分泌抗原抗体测定，TB-DOT；结核特异性分泌抗原抗体测定，TB-CHECK；结核BCG结核特异性分泌抗原抗体测定，TB-AB) 、结核感染T细胞斑点试验(T- SPOT.TB)结果支持结核病诊断；脑脊液培养结果部分为结核分枝杆菌生长，脑脊液检查符合白细胞数稍高，糖含量降低，蛋白升高，氯化物降低。本组患者脑脊液墨汁染色和恶性肿瘤细胞检查阴性，除外病毒性脑膜炎、化脓性脑膜炎等其他性质脑膜炎。头颅CT平扫检查显示脑室扩张，脑积水，脑实质受压和脑室外引流的适应证[3]，患者用药前均检测血常规、肝功能、肾功能及凝血功能，所有患者均采用异烟肼、利福平、乙胺丁醇，吡嗪酰胺或链霉素。强化期3个月。

表1 2组入院时状况及头颅CT显示脑积水情况

1．3 排除标准 (1)>60岁；(2)合并严重心血管、肝、肾功能衰竭、恶病质者和精神障碍疾病；(3)体内手术等有金属植入物者；(4)起搏器植入者；(5)患者及家属不同意并签字者；(6)近期有出血史或凝血功能异常者。

1．4 检查仪器及方法 采用Philips 64层CT仪，Siemens 1.5 T超导MRI仪。本组患者均行头颅CT平扫检查。CT平扫参数：管电压120 kV，管电流200 mAs；螺距5 mm，层厚 5 mm，层间距7 mm；FOV：250×250 mm2；

1．5 治疗方案

1．5．1治疗方法：所有患者要求绝对卧床3个月，2组均使用常规抗结核治疗，3HRZE(S)/9HRE[4]方案抗结核治疗，静脉注射包括给予射异烟肼(H)0.6 g/d，利福平(R)0.6 g/d，口服吡嗪酰胺(Z)1.5 g/d，乙胺丁醇(E)0.75 g/d，肌内注射链霉素(S)0.75 g/d上述药物连续应用3个月HRZE或HRZS，3个月后停用吡嗪酰胺或链霉素应用，并继续应用异烟肼、利福平、乙胺丁醇口服9个月，所有患者均使用地塞米松10 mg/d，2～3周后依据临床症状好转后，开始减量。每周减量1次，总疗程6～8周。

1．5．2 脑室外引流方法：所有患者均在手术室行侧脑室外引流术，方法取发迹后3.0 cm右侧1.5～2.5 cm为引流穿刺点(非优势半球侧脑室)，常规消毒局麻后用颅骨钻，钻孔后用带有导引内芯的脑室引流管，引流通畅后，固定引流管，引流管连接三角阀连接颅脑外引流器，调节小壶高度控制流速，控制每日最大引流量<250 mL，脑室引流管留置时间15～25 d，注意消毒，必要时可更换引流管。

1．5．3 脑室内治疗方法：治疗组及对照组均在引流后第3天给予异烟肼50 mg+地塞米松2.5 mg注射，引流期间每周脑室内注药2次，给药后夹管12 h后再开放引流，拔管后腰椎穿刺术，2次/周，直到脑脊液细胞<50×106/L和蛋白<1 000 mg/L停止脑室注药治疗。

治疗组在对照组治疗的基础上同时应用纤溶酶注射液，使用前做过敏皮试，每日纤溶酶100 U溶于生理盐水250 mL静脉注射，1次/d，14 d为一疗程，间隔7 d后，依据脑脊液压力、蛋白量和脑积水情况，必要时可重复应用下一疗程。

1．6 疗效判定标准 (1)治愈：临床症状缓解；阳性体征消失；脑脊液指标：白细胞数、糖、蛋白、氯基本正常；头颅CT提示无脑积水；无并发症。(2)好转：临床症状及体征减轻或消失，脑脊液指标：细胞数、糖、蛋白、氯指标好转，脑积水较引流前好转。(3)无效：临床症状及体征无明显好转，脑脊液无好转或恶化，脑积水无改变或加重。

2 结果

2．1 2组临床疗效比较 治疗8周后评定2组临床疗效，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2 。

表2 2组治疗8周评定临床疗效比较 [n(%)]

2．2 2组治疗后脑脊液压力、常规及生化指标变化比较 2组均于治疗8周后复查腰椎穿刺术及头颅CT检查，测定脑脊液压力、常规、生化指标的变化，治疗后2组脑脊液压力及生化指标变化均较治疗前改善更为明显(P<0.01)

表3 2组治疗8周后脑脊液压力、常规、生化变化及脑积水缓解率比较

2．3 不良反应 治疗组对纤溶酶耐受性好，用药期间检测血小板、凝血酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原等指标均正常，未见皮下出血。

3 讨论

结核性脑膜炎(结脑)由结核杆菌引起中枢神经系统感染性疾病是一种常见而严重的肺外结核，近年成高度增加的发病趋势，发病率6%[1]，结核性脑膜炎早期的临床特征及脑脊液改变不典型，诊断困难，脑脊液涂片查结核杆菌阳性率为3.5%[5]。且易出现误诊现象，确诊时多数已到中晚期，造成临床症状十分严重，在疾病晚期，基底池小脑幕裂隙小脑等处结核性炎症产生许多厚的黏稠分泌物，含有丰富的纤维蛋白，易导致蛛网膜粘连，脑脊液循环不通畅，阻塞了第四脑室出口或中脑水管，形成梗阻性脑积水[6]，往往延迟其治疗，病死率高20%～30%，后遗症多[1]，是患者致残、致死的根本原因，这些因素常常令结脑患者即使经过正规抗结核治疗，但脑膜粘连的发生率仍高，最终发展成完全或不完全梗阻性脑积水，脑积水多出现于结核性脑膜炎发病后4～6周，如何降低致残率和病死率成为临床上的难题。即使早期发现结脑，常规方法抗结核治疗多以口服或静脉给予为主，静脉采用降颅压药物甘露醇，导致病程延长，出现脑积水，蛛网膜下腔粘连，迁延不愈，可出现智力障碍，脑神经麻痹，行为异常[7]，脑积水是结脑主要并发症，易出现脑疝，危及患者生命，侧脑室穿刺持续外引流可起立竿见影的效果，较快降低高颅压，纠正脑疝危象，挽救患者生命，为综合性降颅压措施发挥作用赢得了宝贵时间，但不能解除梗阻原因，远期疗效差，防治脑积水是提高治愈率，减少后遗症的关键，现在国内外尚无有效药物治疗，结脑合并中重度脑积水多采用脑室腹腔分流术，永久性皮下植入易引起腹腔结核播散，况且分流管梗阻率高，约为11.1%[8]，给患者生活和工作带来心理压力和阴影。因此，应快速降低脑脊液中的蛋白，减轻或消除炎症渗出，维持脑脊液循环通畅，防止脑膜粘连，减少结脑后遗症，提高患者生活质量。在常规抗结核应用、激素、脑室注药治疗基础上加用纤溶酶药物及侧脑室外引流应用较为重要。

纤溶酶系是从东北白眉蝮蛇中提取的锌金属蛋白酶，仅有纤溶活性，无出血毒活性，纤溶酶不但能降解纤维蛋白原，且可降解纤维蛋白，降低脑脊液黏滞度，缓解脑室及椎管梗阻。纤溶酶有弱纤维酶原激活物质性，促进纤溶酶原活化成有活性的纤溶酶，从而加大溶解纤维蛋白质的作用，纤溶酶对体内纤溶系统无直接激活作用，避免了出血并发症。每日给患者静脉注射纤溶酶注射液100 U，发现脑室及椎管粘连好转，脑脊液蛋白指标下降，已形成的粘连逐渐缓解，脑积水明显减少。连用14 d为一疗程，停用7 d后，可重复应用，未见出血及其他不良反应，患者耐受性较好[9]。

糖皮质激素即可有治疗结核病和也可加重结核病的双重作用，不仅有抗炎作用，抗过敏及抗毒作用，还能抑制病变区血管扩张，减少细胞膜及毛细血管通透性，减少细胞浸润和渗出，发挥非特异性抗炎作用，促使结核性炎症病变吸收，好转，减少肉芽组织增生和纤维粘连形成，能直接抑制结核菌的代谢与繁殖，增强抗结核药物疗效，结核性脑膜炎患者中毒症状较重，产生脑脊液多，可在化疗和引流的同时应用地塞米松，10 mg/d，与纤溶酶联合应用，待脑脊液减少后逐渐减量，疗程6～8周。糖皮质激素可减少结核性脑膜炎渗出，减少继续形成脑积水，纤溶酶对已纤维蛋白原有溶解作用，两药合用，提高了治疗效果[10-11]。

综上所述，我们认为结脑合并中重度脑积水在正规抗结核、激素及脑室外引流治疗的基础上，尽早联合纤溶酶注射液治疗，是一种安全有效的新方法，可迅速改善临床症状，减轻患者的痛苦及后遗症发生，使脑脊液各项化验指标较快回复正常，使脑积水得到缓解，避免了分流手术，明显提高结脑合并中重度脑积水的临床疗效，但由于观察病例较少，且远期疗效有待于进一步观察和研究。

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(收稿2017-01-05)

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1673-5110(2017)06-0098-03