灯盏细辛注射液与灯盏花素注射液治疗缺血性中风急性期临床疗效间接比较的Meta分析

章瑜芳++柯细彤+李宝才+向诚+赵淞

[摘要]系統比较灯盏细辛注射液（DZXI）和灯盏花素注射液（DZSI）治疗缺血性中风急性期临床有效性和安全性。采用Meta分析和间接比较法（ITC），以复方丹参注射液（FDI）为中介，查找相关临床随机对照试验（RCT），纳入DZXI或DZSI对比FDI治疗缺血性中风急性期的临床RCTs文献进行间接Meta分析。结果共纳入文献39篇，包括4 180个病例。Meta分析结果显示：DZXI和DZSI在治疗缺血性中风急性期的疗效均优于FDI；通过间接比较，DZSI总有效率高于DZXI，具有显著统计学差异[OR=0634，95%CI=（0432，0928），P<0000 01]；而在改善神经功能缺损方面无明显统计学差异；安全性方面，所纳入的研究中DZXI不良反应率为114%，主要不良反应为头胀、发热、畏寒等；DZSI无明显不良反应。目前有限的证据表明灯盏花素注射液总有效率和安全性高于灯盏细辛注射液；但由于所纳入的RCT质量不高，全面评估二者的临床作用特点仍需高质量的临床试验。

[关键词]灯盏细辛注射液； 灯盏花素注射液； 缺血性中风； Meta分析； 间接比较

[Abstract]Erigeron breviscapus injection（DZXI） and Breviscapus injection（DZSI） are two popular injections in treatment of acute ischemic stroke in China Both of them are manufactured from a same herbal medicine， E breviscapus， but DZXI is an herbal extract（mixture） preparation and DZSI is a pure compound injection This article was aimed to systemically evaluate and compare their efficacy and safety in treatment of acute ischemic stroke The randomized controlled trials（RCTs） were collected for comparing DZXI and DZSI with Salvia miltiorrhiza injection（FDI） as the medium， and they were compared with indirect Metaanalysis（ITC） Thirtynine RCTs with 4 180 patients were included Metaanalysis results showed that both DZXI and DZSI had better efficacy than FDI in acute ischemic stroke In the indirect comparison， DZSI had a higher total efficacy than DZXI， with significantly statistical differences[OR=0634， 95%CI = （0432，0928）， P<0000 01]， but there was no significant difference in improvement of neurological deficit On the safety aspect， adverse reaction rate of DZXI was 114%， mainly including head swelling， fever and chills while DZSI had no significant adverse reactions The limited evidences in this study showed that Breviscapine injection had higher total efficiency and safety than E breviscapine injection， but due to the low quality of the included RCTs， these two medicines should be comprehensively compared in further highquality clinical trials

[Key words]Erigeron breviscapus injection； Breviscapus injection； ischemic stroke； Metaanalysis； indirect comparison

中风是一种常见脑血管疾病，分为缺血性中风和出血性中风，大多数中风（约占85%）属于缺血性中风[1]。缺血性中风的发病机制主要是由于动脉粥样硬化等形成血栓，使血管被完全或部分堵塞所致。缺血性中风具有发病率、致残率、死亡率高的特点[2]。

灯盏细辛又名灯盏花， 系菊科飞蓬属植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus（Vant） HandMazz的干燥全草， 具有散寒解表、祛风除湿、活络止痛的功效[3]。灯盏细辛注射液是灯盏花中酚酸类提取物，主要含有多种咖啡酰衍生物和以灯盏乙素为主的黄酮类成分，其中灯盏乙素约占1667%[4]。灯盏花素注射液是从灯盏细辛中提取出的黄酮类成分，主成分灯盏乙素含量在98%以上，是一类几乎为单体化合物的中药制剂[5]。灯盏细辛注射液的临床常用剂量为每日20～40 mL，其中约含灯盏乙素8～24 mg，灯盏花素注射液的临床常用剂量为每日20～50 mg [4]。两药在临床上均可以治疗缺血性中风，且均具有较好疗效。然而，二者化学成分的差异（提取物vs单体），是否引起临床治疗效果和安全性的差异一直是临床医生和药物生产、研究者感兴趣的问题，但是未见到系统评价比较的文章发表。本研究以复方丹参作为公共比较组，先采用直接比较的方法对灯盏细辛注射液与复方丹参注射液，灯盏花素注射液与复方丹参注射液进行Meta分析，再间接比较灯盏细辛和灯盏花素治疗缺血性中风急性期的临床疗效和安全性。

1材料与方法

11文獻检索

根据国际循证医学中心/Cochrane协作网制定的工作手册标准，查找灯盏细辛注射液和灯盏花素注射液对比复方丹参注射液治疗缺血性中风的临床随机对照试验（RCTs），计算机检索CNKI，VIP，CBM，Wanfang Data等中文数据库，以“灯盏细辛注射液”、“灯盏花素注射液”、“复方丹参注射液”、“缺血性中风”、“脑梗死”、“脑梗塞”为检索词，国外数据库包括Medline，Cochrane Library，PubMed等，检索的关键词包括E breviscapus injection，Breviscapine injection，Salvia miltiorrhiza injection，ischemic stroke，infarction，语种限制为英文。各个数据库检索时间均为建库到2016年10月。

12文献的纳入与排除标准

121纳入标准患者年龄、性别不限，经CT，MRI证实，标准符合全国第4届脑血管病学术会议制定的诊断标准[6]或其他国内国外公认的诊断标准，病程在15 d以内；灯盏细辛/灯盏花素注射液治疗缺血性中风急性期的临床RCTs；治疗组为灯盏细辛/灯盏花素注射液，对照组为复方丹参注射液；结局指标至少包括总有效率[总有效率=（基本治愈+显著进步+进步例数）/患者总数×100%]和神经功能缺损评分中的一项。疗效标准按全国第4届脑血管病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》和《患者总的生活能力状态评分标准》进行评分判定[7]，基本治愈：功能缺损评分减少91%～100%，病残程度为0级；显著进步：功能缺损评分减少46%～90%，病残程度为1～3 级；进步：功能缺损评分减少18%～45%；治疗和对照2组患者之间的年龄、性别、治疗前神经功能缺损评分等方面均无显著性差异，组间均衡性较好，有可比性。

122排除标准采用其他评价指标；灯盏细辛/灯盏花素注射液联合其他血管类药物（常规基础治疗除外）措施治疗缺血性中风；非临床研究文献；非RCT或随机方法明显错误。

13文献筛选与资料提取

由2位研究人员按照文献的纳入和排除标准，阅读文献和摘要，独立筛选文献，剔除不符合纳入标准的文献，如遇分歧，交由第3位研究者进一步确定。对纳入标准的文献采用改良后的JADAD质量评分标准[8]进行评分（1～3分视为低质量，4～7分视为高质量），所有纳入的RCT文献进行随机序列的产生，随机化隐藏，盲法，撤出与退出4部分内容进行质量评分。

14统计分析

采用Cochrane国际协作组织提供的Review Manager 53软件进行Meta分析。计数资料用比值比（odds ratio， OR）表示疗效分析统计量，计量资料用均数差（mean difference， MD）表示疗效分析统计量，两者均以95%可信区间（confidence interval， CI）表示。当纳入研究异质性检验结果I2≤50%时，采用固定效应模型（fixed effect model）进行Meta分析；反之，采用随机效应模型（random effect model）。此外，采用倒漏斗图分析是否存在发表偏倚。由于目前缺乏灯盏细辛和灯盏花素治疗缺血性中风急性期系统的直接比较研究，本文采用加拿大卫生药品技术总署编写的ITC软件[9]对两者进行间接比较。

2结果

21文献检索结果及纳入研究的基本特征

Medline，Cochrane Library，PubMed等国外数据库未检索出相关文献，国内数据库依据文献的纳入和排除标准，通过逐层筛选，最后符合纳入标准的文献共39篇。其中以灯盏细辛为治疗组，复方丹参为对照组的临床文献21篇；以灯盏花素为治疗组，复方丹参为对照组的临床文献18篇。纳入研究的基本特征见表1，文献检索流程见图1。

22纳入研究的质量评价

对纳入文献采用改良后的JADAD质量评分法进行评分，采用7分计分法对纳入文献进行质量评价，其中35篇为1分，4篇为2分。随机序列的产生，所有研究均提到采用随机分组，但未提到具体的分组方法。随机化隐藏，仅1篇[20]文献采用随机数字表的分配方案。盲法，有3篇[26，36，47]文献试验描述为盲法，且均为单盲法，但未描述具体方法。所有研究均未提到撤出与退出及失访情况及其处理方法。所有文献均为低质量研究文献。

23Meta分析的结果

231总有效率19篇文献比较了灯盏细辛与复方丹参的总有效率，共计患者1 811例，其中灯盏细辛组1 017例，复方丹参组794例，异质性分析结果显示各研究间无异质性（P=100，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示灯盏细辛注射液组的总有效率优于对照组复方丹参注射液组[OR=344，95%CI=（262，453）]，有显著统计学差异（P<0000 01），见图2。

18篇文献比较了灯盏花素与复方丹参的总有效率，共计患者2 135例，灯盏花素组1 172例，复方丹参组963例，异质性分析结果显示各研究间异质性较小（P=041，I2=4%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示灯盏花素注射液组的总有效率优于对照组复方丹参注射液组[OR=543，95%CI=（409，697）]，有显著统计学差异（P<0000 01），见图2。

232神经功能缺损评分9篇文献比较了灯盏细辛和复方丹参的神经功能缺损评分，共计患者761例，其中灯盏细辛组401例，复方丹参组360例，异质性分析结果显示各研究间异质性较大（P<0000 01，I2=88%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示灯盏细辛注射液组改善神经功能缺损症状优于对照组复方丹参注射液组，有显著统计学差异（P<0000 01），见图3。

2篇文献比較了灯盏花素和复方丹参的神经功能缺损评分，共计患者295例，其中灯盏花素组151例，复方丹参组144例，异质性分析结果显示各研究间异质性较大（P=008，I2=68%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示灯盏花素注射液组改善神经功能缺损症状优于对照组复方丹参注射液组，有显著统计学差异（P<0000 01），见图3。

233间接比较采用ITC软件对灯盏细辛和灯盏花素在治疗缺血性中风急性期临床总有效率和改善神经功能缺损方面进行间接比较分析。结果显示，在总有效率方面，灯盏花素优于灯盏细辛，2组间具有显著统计学差异（P<0000 01），而在改善神经功能缺损评分方面两者无明显统计学差异，见表2。

234安全性分析灯盏细辛与复方丹参：所纳入的21项研究中有14项观察了灯盏细辛的不良反应或副作用，其中10项[1114，17，20，2223，2627]在灯盏细辛治疗患者期间未发现明显的不良反应或副作用，其中1项[10]在灯盏细辛治疗过程中出现1例轻度头胀，1项[18]出现2例皮肤发红，1项[25]出现1例畏寒、发热、持续性低血压，1项[29]出现3例过性心慌、头胀痛，总体来看，灯盏细辛的不良反应发生率为114%（7/615）。

灯盏花素与复方丹参：纳入的18篇文献中有7篇提到灯盏花素在治疗过程中的不良反应或副作用，7篇[31，3436，40，46，48]均提到灯盏花素注射液未出现明显不良反应或副作用。

根据以上数据初步推断灯盏细辛注射液不良反应发生率较低，灯盏花素注射液无明显不良反应，灯盏花素注射液安全性高于灯盏细辛注射液。

235发表偏倚分别以纳入文献的OR为横坐标，以SE[lg（OR）]为纵坐标绘制倒漏斗图。根据灯盏细辛和灯盏花素对比复方丹参治疗缺血性中风急性期的临床总有效率作倒漏斗图，见图4。

由图4可知，单独比较灯盏细辛与复方丹参或灯盏花素与复方丹参的总有效率时，倒漏斗图左右不对称，有一定偏倚性，这可能是由于所纳入研究方法学质量偏低，阳性研究结果发表的机会更多，过分强调阳性结果导致偏倚性偏大，但是在进行间接比较过程中，由于无法在开始就突出某一组别的结果，所以在一定程度减小了发表偏倚性。

3讨论

单体还是提取物，一直是中草药研究开发的争论热点；作为2种代表性的注射剂，灯盏细辛注射液和灯盏花素注射液治疗效果和安全性差异也是医药工作者关心的内容。然而，目前没有直接比较灯盏细辛和灯盏花素注射液治疗缺血性中风急性期有效性和安全性的RCT；而以灯盏细辛或灯盏花素注射液作为治疗组，复方丹参作为对照组的临床文献较多，故以复方丹参作为桥梁，采用间接比较的方法进行分析。间接比较的思想较为简单，如果要比较治疗方案A和C的疗效，而不存在A和C直接比较的原始研究，那么会通过寻找与A和C直接相关的干预措施B，通过干预措施A vs B和干预措施B vs C，合并AB和BC的直接证据，间接得出A vs C的比较结果。当RCT缺乏直接证据时，间接比较可以提供有用的补充信息[49]。

目前有限的证据表明在治疗缺血性中风急性期，灯盏花素注射液在改善神经功能缺损方面与灯盏细辛注射液相比无明显差异；总有效率方面，前者优于后者。这可能是由于临床总有效率的评价标准除了包括神经功能缺损评分，还包括生活自理能力等。灯盏花素注射液是一类几乎为单体化合物（灯盏乙素）的中药制剂，灯盏细辛注射液的化学成分除了包括灯盏乙素还有咖啡酰类衍生物及其他黄酮类成分，这些除灯盏乙素外的其他成分对于治疗缺血性中风的疗效起着增强或减弱的作用有待于进一步深入研究。在安全性方面，仅从所纳入的研究中灯盏细辛注射液不良反应率为114%[与谢雁鸣等[50]研究结果接近（117%）]，灯盏花素注射液在治疗过程中未发生明显不良反应，提示使用灯盏花素注射液治疗缺血性中风急性期的安全性相对高于灯盏细辛注射液。灯盏细辛注射液的不良反应为中药注射剂的常见不良反应，李兰青等[51]认为引起灯盏细辛注射液不良反应的原因可能是灯盏细辛注射液由灯盏细辛植物提取，经加工后的注射液可能不纯，进入人体后产生一系列过敏反应。此提示灯盏细辛注射液等中药注射液在生产制备工艺过程中应该严格把关，同时对于既往有过敏史的患者应谨慎使用。

由于纳入的临床研究文献方法学质量偏低，该研究仅从目前公开发表的文献进行数据统计分析且均在国内进行，可能存在发表偏倚；灯盏细辛注射液和灯盏花素注射液在治疗过程中存在用药疗程及剂量不一致等情况；中风的发病机制复杂，仅从急性期的2个指标（总有效率和神经功能缺损评分）难以全面评价，均不同程度降低了Meta分析的可靠性，因此对研究结果的分析应持审慎态度。基于目前的有限证据，不足以作出灯盏花素注射液优于灯盏细辛注射液的绝对判断，为了全面综合评价二者的临床作用特征，尚需设计实施高质量的临床试验进行研究。由于纳入研究中选择的检测指标较为单一，中风发病机制复杂，常伴有多种其他疾病，且容易复发，应开展一定时期的后续追踪，进行复发率、病死率、致残率等方面的统计，从多个角度和指标评价临床疗效，如加入反映日常生活能力的巴氏指数（Bathelindex，BI）或反映意识功能水平的NIHSS量表。未来采用多中心大样本量，更长疗程的双盲、临床RCT和报告验证上述结果是十分必要的。

[参考文献]

[1]Beal C C Gender and stroke symptoms： a review of the current literature[J] J Neurosci Nurs，2010，42（2）：80

[2]孟文婷， 李东翔， 佟玲 缺血性脑卒中的治疗研究进展[J] 中国新药杂志， 2016（10）：1114

[3]孙汉董， 赵勤实 防治心脑血管疾病药物——灯盏细辛酚的研究与开发[J] 化学进展， 2009， 21（1）：77

[4]中国药典一部[S]2015：873

[5]张人伟， 樊献俄， 李来伟 中药注射剂的现代化——注射用灯盏花素的研究与开发[J] 世界科学技术——中医药现代化， 2011， 13（6）：1037

[6]中华神经科学会各类脑血管疾病诊断要点[J]中华神经科杂志，1996，29（6）：379

[7]全国第四届脑血管病学术会议 脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）[J]中华神经科杂志， 1996， 29（6）：381

[8]Jadad A R， Moore R A， Carroll D， et al Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary？[J] Control Clin Trials， 1996， 17（1）：1

[9]李胜， 张超， 原瑞霞，等 间接比较软件简介[J] 中国循证医学杂志， 2015（3）：362

[10]窦明， 李金峰 灯盏花注射液治疗脑梗塞的临床观察[J] 河南医药信息， 2002（13）：36

[11]冯莉， 陈涛 灯盏细辛注射液治疗脑梗死50例[J] 浙江中西医结合杂志， 2005， 15（5）：285

[12]黃森权 灯盏细辛注射液治疗急性脑梗死的疗效观察[J] 当代医学， 2009， 15（7）：117

[13]贾士军， 张仁义 灯盏细辛注射液治疗急性脑梗死患者的临床研究[C] 福州：第六次全国中西医结合神经科学术会议，2007

[14]金红， 宋红涛 灯盏细辛治疗急性脑梗死32例疗效观察[J]. 临床医学， 2004， 24（7）：44

[15]李春芸 灯盏细辛注射液治疗急性脑梗死36例疗效观察[J] 健康必读旬刊， 2012， 11（12）：325

[16]李彦琴， 鄣燕， 张宇，等 灯盏花注射液治疗急性脑梗死的临床观察[C]深圳：全国中医药防治老年病学术年会，2004

[17]李映霞 灯盏花注射液治疗急性脑梗死50例临床疗效观察[J] 国际医药卫生导报， 2006， 12（24）：46

[18]李正起， 赵发娥， 陈灵丽 灯盏花注射液治疗急性脑梗死60例疗效分析[J] 中国实用神经疾病杂志， 2001， 4（5）：55

[19]路华， 张玉珍， 张鹏，等 云南灯盏花注射液治疗83例脑梗死患者的疗效观察[J] 临床神经病学杂志， 2000， 13（3）：173

[20]农子彪 灯盏细辛治疗40例急性脑梗死的疗效观察[J] 内科， 2010， 5（2）：130

[21]石新木， 刘宝云， 夏恩奎 灯盏细辛治疗急性脑梗死的临床观察[J] 临床医学， 2004， 24（2）：38

[22]王馥晖 灯盏细辛注射液治疗脑梗死疗效观察[J] 内蒙古中医药， 2015（6）：4

[23]王军， 张仁义 灯盏细辛注射液治疗急性脑梗死患者的临床观察[J] 中国临床新医学， 2009， 2（7）：752

[24]王永福 云南灯盏花注射液治疗脑梗塞102例疗效观察[J]. 脑与神经疾病杂志， 2001， 9（3）：163

[25]肖静， 邹文孝， 方先 灯盏细辛注射液治疗缺血性脑卒中49例临床观察[J] 重庆医学， 2004， 33（5）：769

[26]徐疆， 周莹 灯盏细辛注射液治疗脑梗死的疗效观察[J] 现代医药卫生， 2004， 20（5）：310

[27]杨红旗 灯盏细辛治疗急性脑梗死30例临床疗效观察[J] 中国实用神经疾病杂志， 2009， 12（3）：47

[28]张滨 灯盏细辛注射液治疗急性脑梗死35例疗效观察[J] 首都医药， 2009， 16（10）：48

[29]赵志鸿 灯盏花注射液治疗急性脑梗死的疗效观察[C]衡阳：中国病理生理学会动脉粥样硬化专业委员会五届一次会议，2002

[30]周善之 灯盏细辛注射液治疗急性脑梗死的临床观察[J] 神经病学与神经康复学杂志， 2007， 4（1）：4

[31]鲍英杰 灯盏花素注射液治疗脑梗塞80例的临床分析[J] 中国保健营养旬刊， 2014（7）：4000

[32]畅慧红， 贾翠红 灯盏花素注射液和复方丹参注射液治疗脑梗死的临床观察[J] 基层医学论坛， 2008（35）：1072

[33]冯志成 灯盏花素注射液治疗急性脑梗死临床疗效观察[J]. 吉林医学， 2011， 32（18）：3674

[34]韩庆礼 灯盏花素注射液治疗脑梗死72例的临床分析[J] 中国医药指南， 2011， 9（19）：310

[35]何茶叶， 刘平， 焦新彩，等 灯盏花素治疗急性脑梗死30例疗效观察[J] 新乡医学院学报， 2001， 18（6）：425

[36]李冬雪， 李桂芝 灯盏花素治疗脑梗塞136例疗效观察[J] 云南医药， 1999（2）：142

[37]李卫军， 王志娥 灯盏花素治疗急性脑梗死的临床疗效观察[J] 中国医药导报， 2007， 4（25）：54

[38]李叶红 灯盏花素治疗脑梗死30例疗效观察[J] 昆明医科大学学报， 2010， 31（1）：112

[39]刘喜堂， 魏晓楠， 王玲，等 灯盏花素注射液治疗急性脑梗死28例临床观察[J] 中国中医急症， 2010， 19（5）：782

[40]罗银花 灯盏花素注射液治疗脑梗塞临床观察[J] 辽宁中医杂志， 2002， 29（5）：290

[41]盛宝英， 王海超， 杨丽波，等 灯盏花素治疗急性脑梗死的临床研究[J] 黑龙江医药科学， 2001， 24（3）：45

[42]宋双良 灯盏花素注射液治疗腔隙性脑梗死的临床研究[J]. 心血管康复医学杂志， 2003， 12（2）：150

[43]孙翠萍， 马建军， 徐军 灯盏花素治疗急性脑梗塞93例临床观察[J] 河南医药信息， 2000（2）：50

[44]唐立明 注射用灯盏花素针治疗急性脑梗死临床观察[J] 中国现代医生， 2007， 45（13）：110

[45]王秀东， 白淑萍 灯盏花素治疗脑梗死32例疗效观察[J] 黑龙江医学， 1999（10）：26

[46]夏莉 灯盏花素注射液治疗脑梗死临床观察[J] 河北中医， 2003， 25（10）：790

[47]张敏， 许志华 注射用灯盏花素治疗缺血性脑血管病148例疗效观察[J] 云南医药， 1999（5）：375

[48]赵文杰， 齐亚灵 灯盏花素与丹参注射液治疗急性脑梗死的疗效比较[J] 局解手术学杂志， 2002， 11（3）：254

[49]曾宪涛， 曹世义， 孙凤，等 Meta分析系列之六：间接比较及网状分析[J] 中国循证心血管医学杂志， 2012， 4（5）：399

[50]魏戌， 叶晓勤， 谢雁鸣，等 灯盏细辛注射液与灯盏生脉胶囊治疗缺血性中风上市后临床再评价[J] 中国中药杂志， 2011， 36（20）：2789

[51]李兰青， 李兰瑞， 成西霞，等 灯盏细辛注射液的不良反应[J] 临床误诊误治， 2001， 14（6）：462[责任编辑曹阳阳]