我院119例奈达铂不良反应报告分析

2017-04-05郭小红卫榕梅丹

中国医药导报 2017年5期

郭小红++++++卫榕++++++梅丹++++++徐艳艳++++++顾海娟

[摘要] 目的探讨奈达铂所致不良反应发生的特点与一般规律，为临床合理使用奈达铂、预防与减少不良反应的发生与危害提供参考依据。方法对南通大学附属肿瘤医院2015年1～12月收集的119例奈达铂所致不良反应报告，从患者性别、年龄、原发病、上报人员、是否联合用药、用药剂量与不良反应发生的关系、对原发病的影响等方面进行回顾性分析。结果 119例不良反应中，严重不良反应有108例（90.75%），主要表现为骨髓抑制（89.08%），多发生于老年患者（67.22%），且多为联合用药（97.47%）。119例不良反應中，上报的主要为药师（88.23%）。大剂量单次给药的血液系统不良反应发生率与小剂量多次给药的血液系统不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论奈达铂骨髓抑制发生率较高，临床应加强监测，尤其要关注老年患者，及时处理，并积极上报。医师可以根据患者的耐受性酌情使用小剂量多次给药或大剂量单次给药。

[关键词] 奈达铂；不良反应；合理用药；骨髓抑制

[中图分类号] R969.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（b）-0141-05

[Abstract] Objective To investigate the characteristics and general rules of adverse drug reactions induced by Nedaplatin， so as to provide reference for the clinical reasonable use of Nedaplatin and preventing or reducing the occurrence and harm of adverse drug reactions. Methods Total of 119 cases of adverse drug reaction reports induced by Nedaplatin collected in the Tumor Hospital Affiliated to Nantong University from January to December 2015 were analyzed retrospectively from the aspects of patients' gender， age， primary illness， report personnel， drug combination or not， relationship between the dosage and the occurrence of adverse drug reactions， the influence on primary illness， and so on. Results Among 119 cases of adverse drug reaction， 108 cases （90.75%） had serious adverse drug reactions， which mainly showed myelosuppression （89.08%）， the occurrence was mainly happened in elderly patients （67.22%）， and the drug combination was the most （97.47%）. Among 119 cases， the mainly reported crowd was pharmacists （88.23%）. There was no statistically significant difference of the incidence of hematological toxicity of between single large dose delivery and multiple small dose delivery （P > 0.05）. Conclusion The incidence of myelosuppression of Nedaplatin is always high， which should be paid more attention， and disposed and reported in time， especially in elderly patients. The physician should use multiple small dose delivery or single large dose delivery according to the drug tolerance of patients.

[Key words] Nedaplatin； Adverse drug reaction； Reasonable drug use； Myelosuppression

奈达铂是铂类广谱抗癌药物，其抗癌机制与顺铂相同，即与癌细胞的DNA碱基结合，阻碍DNA的复制，从而发挥其抗肿瘤作用，可以较好地应用在头颈部癌症、非小细胞肺癌、食管癌、卵巢癌、晚期及复发性宫颈癌和子宫内膜癌的治疗中[1-4]。南通大学附属肿瘤医院（以下简称“我院”）是一所三级甲等肿瘤专科医院，奈达铂使用非常广泛，临床药学室收集的奈达铂所致药物不良反应亦逐年增多。统计2015年1～12月份奈达铂使用病例1675例，发生药品不良反应的病例119例（7.10%）。为了解奈达铂所致不良反应发生的特点与一般规律，现将我院2015年1～12月份上报至国家药品不良反应监测系统的有关奈达铂所致药物不良反应的病例进行统计、分析，为临床合理使用奈达铂提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过收集、整理2015年1～12月我院医务人员上报至国家药品不良反应监测系统的奈达铂所致不良反应报告，按照国家不良反应监测中心制订因果关系分析判定标准（即肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价）[5]。回顾性分析119例不良反应患者的基本情况（年龄、性别、原发病等）、用药情况以及不良反应的临床表现、转归、治疗等。

1.2 给药方法

小剂量多次给药方法：按照说明书推荐剂量80～100 mg/m2分3 d给药；大剂量单次给药方法：按照说明书推荐剂量80～100 mg/m2单次给药。我院奈达铂小剂量多次给药剂量为50 mg，qd，连续3 d给药，大剂量单次给药剂量为150 mg，qd，一次性给药。

1.3 不良反应报告类型评价标准

肝损害药品不良反应判定评价标准为苏药监测[2010]9号文件《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》[6]。重度肝损害：谷丙转氨酶（ALT）≥10×正常值上限（ULN），伴5×正常值上限（ULN）<总胆红素（TB）≤10×正常值上限（ULN），患者出现明显肝损害症状和体征。

化疗后骨髓抑制的分度采用世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准[7]。Ⅳ度骨髓抑制（即严重不良反应）表现为白细胞计数<1.0×109/L，中性粒细胞<0.5×109/L，血红蛋白<65 g/L，血小板<25×109/L[8]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 14.0软件进行统计、分析，计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 年龄和性别分布

119例不良反应病例中，男85例（71.43%），女34例（28.57%），均为汉族。患者年龄最大77岁，最小37岁。不良反应患者的年龄和性别分布情况见表1。

2.2 不良反应原发病分布

119例不良反应中，原发病为食管恶性肿瘤的73例（61.34%），鼻咽恶性肿瘤27例（22.69%），肺恶性肿瘤7例（5.88%），腭恶性肿瘤2例（1.68%），卵巢恶性肿瘤2例（1.68%），腮腺恶性肿瘤2例（1.68%），其他还有贲门恶性肿瘤、宫颈恶性肿瘤、会厌恶性肿瘤等。

2.3 联合用药与严重程度

奈达铂单药发生不良反应3例（2.52%），联合用药发生不良反应116例（97.47%）。119例中，严重不良反应108例（90.76%），普通不良反应11例（9.24%）。严重不良反应中表现为Ⅳ度骨髓抑制（粒细胞缺乏、血小板减少、血红蛋白减少）的106例（98.14%），肝功能异常2例（1.86%）。见表2。

2.4 不良反应结果和关联性评价

119例不良反应结果中74例痊愈，43例好转，1例不详，1例未好转。关联性评价为肯定的有2例，评价为很可能的有117例，报告人与报告单位评价一致。

2.5 对原发病的影响

119例不良反应中对原发病无影响的3例（2.52%），使病程延长的116例（97.48%）。使病程延长时间长短不一，病情严重情况不同，延长住院天数最长的为22 d，最短的为0 d，平均每例延长住院天数4.54 d。见表3。

2.6 不同职业人员上报情况

119例不良反应中临床药师上报105例（88.23%），临床医师上报7例（5.88%），护理人员上报7例（5.88%）。

2.7 不良反应发生时间

我院奈达铂单药或联合化疗后出现不良反应的中位时间为化疗后第7.7天，68.07%发生在化疗后7～<15 d，最早出现在化疗药物输液过程中，最迟出现在化疗结束后第26天。见表4。

2.8 奈达铂的小剂量多次给药与大剂量单次给药的不良反应发生情况

119例不良反应中，小剂量多次给药累及血液系统的不良反应 40例，大剂量一次给药累及血液系统的不良反应 68例，两者之间差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

3.1 年龄和性别分布

119例不良反应中，男85例，女34例，比例为2.5∶1，男性所占比例较高，其原因为，报告病例中男性食管恶性肿瘤和鼻咽恶性肿瘤例数较多（84.0%）。有研究资料显示，男性食管和鼻咽恶性肿瘤患病率高于女性[9-10]，食管与鼻咽恶性肿瘤联合化疗方案中常含有铂类药物，奈达铂的使用频度较高[11-13]，因此，男性不良反应发生例数高于女性。不良反应的发生集中在60～<70岁，共60例（50.42%），与其他文献中提到的其他常用药物不良反应大多发生在60岁以上老年人的结论基本相同[14]，另外也可能与老年人的自身情况有关，老年人多数患有基础疾病，肝、肾代谢功能减退，使药物在体内蓄积，易引起不良反应。

3.2 不良反应报告类型及原发病分布

119例报告中，原发病为食管恶性肿瘤的73例（61.34%），与奈达铂在我院食管恶性肿瘤中使用频次高有关，亦与奈达铂的抗瘤谱一致。我院2015年使用的奈达铂国药准字分别为H20030884和H20064295，其中03、06分别代表取得批准文号之年的公元年号的后两位数字，即代表2003年和2006年，至2015年时已满其新药监测期。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中要求，新药监测期已满的药品只需报告其发生的严重不良反应[15]，由表2可以看出，收集的119例不良反应中严重不良反应108例（90.75%），一般不良反应11例（9.24%），基本符合要求。

3.3 不同職业人员上报情况

2009年《江苏省医院药事工作评价标准》（试行）要求医师报告数量不少于全部不良反应报告数量的30%[16]。我院临床医师上报比例仅占5.88%，究其原因主要有两个方面：一是对不良反应的概念不理解，怕引起医疗纠纷；二是临床工作繁忙，或是认为不良反应太常见而无须上报，这也是目前医务人员对不良反应上报认知的普遍情况[17]。针对以上存在问题，临床药师应积极开展培训和宣传工作，必要时可反复进行培训，提高医师的药物安全性意识和参与度。另外可建立奖惩制度，对不良反应工作进行行政考核，并进行适当的奖励和行政干预，有利于临床医护人员积极上报不良反应。

3.4 不良反应发生特点

张彬玉等[18]研究的奈达铂骨髓抑制发生率为80%左右。2015年我院收集的119例奈达铂不良反应中，109例（91.60%）表现为骨髓抑制，主要表现为粒细胞缺乏、血小板减少、血红蛋白降低。粒细胞缺乏可引起发热、继发感染，严重时导致感染性休克；血小板减少所带来的危险主要是出血，包括皮肤黏膜、牙龈、鼻腔的出血，严重时可出现内脏及头颅出血，危及生命；血红蛋白下降不仅可引起贫血，而且对血液运载氧的能力也会有影响，严重的会有心慌气短，甚至心脏扩大，导致贫血性心脏病。这就要求临床医师在使用奈达铂时严密监测骨髓功能，及时采取对症处理措施，以减少奈达铂不良反应对患者的伤害。

本研究中奈达铂发生不良反应的中位时间为化疗结束后第7.7天。68.07%的不良反应发生在化疗后7～<15 d，最早出现在化疗药物输液过程中，最迟出现在化疗结束后第26天。发生在输液过程中的主要是过敏、寒战等，发生在7～<15 d的主要表现为骨髓抑制，超过15 d的主要为肝功能异常，由此可见，在不同的时间点，不良反应发生的类型亦不同，临床医师在使用奈达铂时，应有针对性地分别加以监测。

化疗中联合用药是增加不良反应的重要因素之一[19]。119例不良反应中奈达铂单药发生不良反应2例（1.68%），联合用药发生不良反应117例（98.32%），联合用药明显增加了奈达铂不良反应的发生率。这可能与联合化疗方案中抗肿瘤植物药、抗代谢药等均具有骨髓抑制的不良反应有关，亦可能因为部分患者已接受过多次疗程的化疗，机体的造血功能已遭受损伤，再次接受化疗后骨髓抑制更易发生[20]。因此，在奈达铂联合其他药物化疗时，更应加强对其不良反应的监测，对于年龄大于65岁、既往发生过严重不良反应的患者，当再次接受化疗时，若未降低剂量强度可预防性使用促髓细胞生长因子药，或者直接降低化疗药物剂量强度，以减少不良反应的发生[21]。

从转归来看，74例痊愈，43例好转，1例未好转，说明经过积极治疗后，绝大多数（98.3%）能好转。1例不详，因发生粒细胞缺乏后，仅用药1 d，患者要求出院，未在医院进行治疗，医师无法获得最终治疗结果。119例不良反应平均每例延长住院天数4.54 d，均使用药物进行了对症治疗，增加了患者的住院费用，个别病例严重到终止化疗，119例不良反应中延长住院时间最长达22 d，奈达铂的化疗间隔周期一般为21 d[22]，直接影响了正常治疗方案的实施。为降低不良反应带来的危害，临床医师应规范药物治疗，输液过程中护理人员应加强监护，临床药师对上报的不良反应加强监测分析，医、药、护共同协作，尽量减少不良反应的发生。

有研究表明，奈达铂大剂量单次给药组和小剂量多次给药组的血液学不良反应总体相似[23]。本研究结果可以看出，奈达铂小剂量多次给药与大剂量单次给药血液系统不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05），因此，本结果与文献报道是一致的。考虑其原因，可能是奈达铂联合用药有关；另外，本研究是回顾性研究，难免资料收集不全造成偏倚，也可能和样本量较小有关。

综上所述，临床医护人员在使用奈达铂过程中和使用结束后，均应加强不良反应的监测，尤其是骨髓抑制，以避免严重不良反应的发生，减少不良反应对患者带来的危害。对于奈达铂小剂量多次给药与大剂量单次给药问题，本研究结果显示，在血液系统方面，两组之间差异无统计学意义，但有文献报道在消化系统和泌尿系统方面单次给药出现的不良反应比小剂量多次给药略少，并有统计学差异，在心脏毒性方面小剂量多次给药比大剂量单次该药更安全[23]，因此临床医师可以根据临床实际酌情选择用药。

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