子宫内膜异位症发病机制及其治疗分类研究

刘瑞景　蔡海燕

【摘要】 子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，它与痛经、性交痛、非循环骨盆疼痛及生育能力低下等有关。子宫内膜异位症的发病机制非常复杂，涉及到细胞黏附能力增强、细胞外基质的降解、血管生成、增殖、异常细胞凋亡，干扰细胞通讯，免疫系统的破坏，失去分化能力和其他病理生理过程。本论文主要探讨了子宫内膜异位症的发病机制及其分类，并对当前常用的临床治疗方法予以综述。

【关键词】 子宫内膜异位症； 发病机制； 疾病分类； 妇科疾病

Classification Study on Pathogenesis and Treatment of Endometriosis/LIU Rui-jing，CAI Hai-yan.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：145-148

【Abstract】 Endometriosis（EMs） is a common gynecological disease which is formed when the endometrial cells are planted in the abnormal，it is associated with dysmenorrhea，intercourse pain，non-cyclic pelvic pain and low fertility and so on. The pathogenesis of endometriosis is complex， involving increased cell adhesion， extracellular matrix degradation， angiogenesis， proliferation， abnormal cell apoptosis， interference cell communication， the destruction of the immune system， loss of differentiation and other path physiological processes. This paper mainly discusses the pathogenesis of endometriosis and its classification， and the current commonly used clinical treatment methods are reviewed.

【Key words】 Endometriosis； Pathogenesis； Disease classification； Gynecological diseases

First-authors address： Dalang Hospital of Dongguan， Dongguan 523770，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.041

在普通育龄期女性人群中，子宫内膜异位症的预测发病率为10%～15%，对于有痛经和/或不孕史的女性，据报道子宫内膜异位症发病率高达40%～60%。在世界范围内，患有子宫内膜异位症的估计有1.76亿妇女[1]。没有单一的理论能够解释子宫内膜异位症发生的所有方面的原因，虽然理论上是原位发展（即化生的理论）和种植[2-5]。子宫内膜异位症是一种慢性疾病，保守手术治疗一年后复发率为10%～15%；在5年的随访中，复发率为40%～50%。对于有子宫内膜异位症的女性，在月经期间和性交时会出现剧痛，不仅可导致健康问题而且还干扰工作期间和休闲时间正常活动[6-9]。除了疼痛和不孕症外，子宫内膜异位症对女性的社会功能，良好的情感、活力和就业产生巨大影响和危害[10]。因此，找到一种安全有效的子宫内膜异位症治疗方法，特别是对于育龄期的子宫内膜异位症妇女，已经成为世界性问题。

1 子宫内膜异位症发病概况

子宫内膜异位症指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。其特点是子宫内膜组织即腺体和间质植入异常位置，如盆腔腹膜、卵巢和肠道。据观察，这种疾病很少发生在胸腔、皮肤组织、手术瘢痕、骨组织，甚至大脑等部位。子宫内膜异位症在生育年龄女性的患病率为10%～15%，对于伴有腹痛和/或原因不明的不孕的妇女其发生率高达40%～60%[11]。它会导致卵巢衰竭、不孕症、更年期提前等，其他特定的症状，如头痛、慢性重型盆腔疼痛、慢性非月经期疼痛、性交困难等。因此给一个女人的生活质量带来严重的负面影响。子宫内膜异位症呈现出逐年递增的趋势，约40%的子宫内膜异位症患者伴有不孕的情况存在，因此临床对于本类疾病治疗的重视程度较高，尤其是有生育需求的患者，其治疗的要求相对更高，且对治疗安全性的要求也更高，因此对于治疗方式的选择既要保证病灶的清除效果及復发的控制，对于治疗导致的不良反应的控制也是重要的监测方面[12]。仅在美国，每年因子宫内膜异位症而切除子宫的就超过100 000例，且每年都要消耗一个巨大的医疗卫生成本。因此，子宫内膜异位症对社会经济具有重要的影响，它不仅使很大一部分人的生活质量大大降低，而且还大大的增加了健康卫生的支出。因此，寻找治疗子宫内膜异位症的安全且有效的方法已经成为世界性问题。

子宫内膜异位症在育龄妇女中发病率高，传统的腹腔镜手术治疗无法完全清除异位子宫内膜，极易导致术后复发，故目前腹腔镜术后往往需要后期药物治疗。基于异位子宫内膜增生具有激素依赖性，目前腹腔镜术后多采用降低雌激素水平药物，包括妈富隆及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）等药物，但目前对子宫内膜异位症腹腔镜术后GnRH-a和妈富隆的疗效尚无相关研究[13]。

2 子宫内膜异位症发病机制

异位子宫内膜组织可以在腹腔的不同部位，根據这些位置定义三种不同的病因和发病机制的类型：卵巢型、腹膜型和深度浸润子宫肌层型[14-15]。在极少数情况下，类似子宫内膜的组织也可以在腹腔外其他地方被找到，如肺胸膜，甚至在大脑中。

找到子宫内膜异位症发生发展的原因是100多年来研究者们的希望。自1921年经血逆流学说提出，各种学说如雨后春笋，得出免疫因素、遗传、环境因素等与子宫内膜异位症发病机制密切相关，但其中任何一种都不能完整的解释子宫内膜异位症的发病，或为补充或为解释特殊类型子宫内膜异位症而提出。1921年Sampson首先提出子宫内膜种植学说，即月经期子宫内膜腺上皮和间质细胞随经血逆流，经输卵管进入盆腔，形成盆腔内异症。至今90多年子宫内膜异位症的发病机制众说纷纭。其中包括经血逆流学说、体腔上皮化生学说、子宫内膜干细胞学说、遗传学说、免疫调节学说等[16]。体腔上皮化生学说、子宫内膜干细胞学说和遗传学说揭示了内膜内在因素的重要性，干细胞学说阐述了“种子”和“土壤”机制，认为各种来源的干细胞是“种子”，逆流入腹腔的经血及局部微环境失衡是“土壤”，只要局部组织同时有“种子”和“土壤”存在，就可能导致子宫内膜异位症，解释了腹壁异位病灶或身体其他部位子宫内膜异位症。

经血逆流学说经过近一个世纪的临床和实验研究已经得到多数研究学者的认可，己成为EMs的主导理论。在经血逆流学说的基础上，2005年郎景和教授提出的在位内膜决定论的“3A”学说等成为经血逆流学说的重要补充，“3A”学说是指子宫内膜细胞必须通过腹腔液、腹腔细胞和细胞外基质3道防线，完成黏附、侵袭、血管形成（Attachment-Aggression-Angiogensis）“三步曲”，即“3A”发病模式，展示了逆流入腹腔的子宫内膜组织如何一步一步形成异位病灶。然而，事实上经血逆流的发生率可高达76%～90%，却仅10%～15%的女性出现子宫内膜异位症，说明经血逆流只是一种现象，或一种引发子宫内膜异位症的诱因，子宫内膜异位症发病更重要的原因可能还是在女性盆腹腔微环境改变。

随着表观遗传学这一概念的提出及发展，人们认识到子宫内膜异位症也许是一种表观遗传疾病。表观遗传学（Epigenetics）是指基因表达通过有丝分裂或减数分裂发生了可遗传的改变，而DNA序列不发生改变。表观遗传学的机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA。

子宫内膜异位症虽属于良性疾病，却具有浸润、复发等恶性生物学行为。子宫内膜异位症的发病机制目前尚未明确，多种学说都无法充分解释其发病机制。治疗方面也缺乏特效方法，药物治疗和手术治疗均无法有效缓解患者病痛，且不良反应多、术后复发率高，严重影响患者生活质量[17]。目前对于子宫内膜异位症的发病机制和治疗方法成为研究热点。考虑到伦理学方面的约束，无法在人体上进行子宫内膜异位症的对照研究，且实际操作也无法对人体反复进行有创检查，故在一定程度上限制了研究。

3 临床诊断与分类治疗方法

该病一般常见于25～45岁生育年龄的女性，发病率为10%～15%，近年来有明显的增高趋势。尽管已有大量的研究，但是至今仍然无人对本病的确切的发病机制做出明确的说明[18]。对诊断子宫内膜异位症的具有一定的辅助作用的影像学方面的检查主要有B超、CT、MRI，但是囊肿的声像图显示无特异性，因此无法做出明确地诊断且无法对子宫内膜异位症进行明确地分期，而CT、MRI更是费用昂贵，在临床上的应用受到限制[19]。腹腔镜应用于EMs的诊断和治疗已有多年，作为诊断子宫内膜异位症的金标准，腹腔镜检查的仪器设备和医务人员的技术现今得到了进一步的完善。若通过腹腔镜在显示屏幕上看到具有典型特征的异位内膜病灶，则可对该疾病给出确切诊断。腹腔镜检查可以发现子宫内膜异位症，然后对病变范围进行评估并且进行临床分析，尤其是对B型超声检查以及妇科检查都无发现的不孕及痛经患者更是有效地手段。但是由于子宫内膜异位症病灶具有活性差异大、多种不同形态等特点，因此对于盆腔粘连严重、非典型病灶及腹腔外的病灶容易造成漏诊，且腹腔镜检查属于侵袭性检查且检查费用高以及存在一定的潜在并发症，因此仍有一定的局限性。并且，因为腹腔镜检查需要借助于一些先进的仪器设备，使得该项检查在许多条件缺乏的医疗单位一般无法进行。因此，有必要进行进一步研究非浸润性的、价格合理的、客观的诊断子宫内膜异位症的方法。近年来，血清学检查因其为非浸润性检查的优点，得到了更多患病人群及妇科方向工作者的亲睐。一些细胞因子已经被证实在子宫内膜异位症患者妇女中有所不同，例如TNF-α、IL-6、IL-8。但是最广泛的研究的标志物是血清CA125，CA125测定是被公认为协助诊断子宫内膜异位症的非浸润性检查手段，且CA125越高则表现在对诊断该病的敏感度越高[20]。中重度患者血清CA125一般会明显升高，但轻度患者血清CA125并没有明显的升高现象。因此血清CA125测定一般不能作为单独诊断手段，需要与其他检测指标联合使用，比如与中性粒细胞/淋巴细胞比值联合。中性粒细胞与淋巴细胞比值最初被用作为检测心血管疾病及各种癌症的预后监测等方面的研究。Bass等[21]报道了中性粒细胞与淋巴细胞之比（Neutrophil-to-Lymphocyte，ratio NLR）在诊断EMs上具有比较高的特异度和敏感性，在筛查EMs上具有一定的效果。在Cho等[22]的回顾性分析中，通过ROC曲线分析发现，单独应用NLR的敏感性和特异性分别为59.7%和60.1%，单独应用血清CA125的敏感性和特异度分别为55.8%和92.8%，但将NLR和血清CA125联合应用后的敏感性和特异度分别为69.3%和83.9%，NLR和血清CA125联合后的敏感性很显然高于单独应用NLR或血清CA125诊断的敏感性。虽然NLR和血清CA125联合使用在一定范围上使得对疾病诊断的特异性有所下降，但是其在检测轻度子宫内膜异位症的效果方面显著提高，因此，它在内子宫内膜异位症患者早期疾病的评估方面表现出显著的临床价值。

腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症较传统开腹手术具有创伤小、有效率高及术后恢復快等优点，但难以将极其微小、深层次、非典型性的异位病灶清除干净，无法清除全部的异位子宫内膜，无法达到手术根治，导致术后复发率极高，故目前腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症后多配合药物治疗[23]。术后的药物治疗对消除或抑制残存的病灶及防止复发具有重要作用。因此找到辅助治疗的干预方式，以尽量改善患者的预后及控制复发率则成为研究的另一个重点。短效避孕药妈富隆、GnRH-a是目前腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症后最常用的药物，妈富隆可减少卵巢生发层的破损，阻断经血逆流的子宫内膜组织浸润卵巢，从而减少疾病的复发，其中孕激素成分可转化和萎缩子宫内膜，减少经血量及逆流，此外妈富隆可抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，显著降低雌激素水平并减轻对子宫内膜的刺激，抑制子宫内膜的植入，减少手术过程中医源性子宫内膜细胞的播散。GnRH-a可抑制垂体分泌促性腺激素，导致卵巢甾体激素分泌减少，从而发生暂时性绝经，即药物性卵巢切除，使病灶萎缩，防止和延缓复发，此外，GnRH-a可直接作用子宫内膜细胞抑制子宫内膜细胞生长。亦有研究表明GnRH-a对胚胎的着床也有一定的作用，因此有助于早期妊娠。

目前关于表观遗传学的药物治疗靶点主要是针对DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶、组蛋白甲基化酶等。在这些研究靶点中，研究最广的是DNA甲基转移酶抑制剂[24]。抑制DNA甲基化主要有两类药物：核苷类DNA甲基转移酶抑制剂和非核苷类抑制剂。两类抑制剂都能在细胞分裂的S期有效抑制DNA甲基转移酶，并且抑制特定细胞内的DNA甲基化状态来干扰基因的表达。5-氮-2-脱氧胞苷和5-氮-胞苷是目前研究最广的核苷类抑制剂，在DNA复制中能竞争性占据胞嘧啶结合位点，从而抑制DNA甲基化过程。细胞仅需短暂处理就能持续保持去甲基状态。目前已有部分药物应用于临床，但主要是用于各种癌症的治疗，也取得了一定疗效。

子宫内膜异位症是一种血管依赖性疾病，新生血管过度活跃形成是子宫内膜组织在异位种植和生长的关键步骤之一，故未来的进一步研究应该对子宫内膜异位症患者的内膜组织进行微血管内皮细胞的培养，并通过透射电镜、免疫细胞化学等方法对其进行鉴定，以期为研究子宫内膜异位症的抗血管生成治疗提供体外研究模型。

参考文献

[1]张玉虹，孙喜斌，刘晓娟，等.Rho/ROCK信号通路对在异位子宫内膜间质细胞NF-κB、MMP-9和TIMP-1表达的影响[J].广东医学，2015，36（5）：725-728.

[2]周琦，李霞，陶玲，等.Wnt/β-catenin信号通路4个基因在子宫内膜异位症中的表达及意义[J].新疆医科大学学报，2014，37（12）：1585-1590.

[3]冯春蝶，王福玲，袁芳，等.IL-17、IL-6和TGF-β在子宫内膜异位症患者组织的表达[J].中国免疫学杂志，2013，29（3）：243-246.

[4]张静华，李晓红，李海燕.核转录因子κB与肿瘤坏死因子-α对子宫内膜异位的影响[J].大理学院学报，2011，10（6）：51-53.

[5]许钟丽.子宫内膜异位症治疗新进展[J].中外医疗，2014，34（9）：17-18.

[6]朱晓慧，余澎.子宫内膜异位症研究新进展[J].内蒙古中医药，2013，32（15）：141-142.

[7]冯晓敏.子宫内膜异位症临床特征及治疗探析[J].中国卫生产业，2013，23：135-136.

[8]陈景伟.TRPV1及其致敏因子与子宫内膜异位症痛经的关系及补肾温阳化瘀方对其影响[D].石家庄：河北医科大学，2014.

[9]俞丹华.巨噬细胞移动抑制因子、血管生成素-2、血管内皮生长因子在子宫内膜异位症中的意义[J].临床和实验医学杂志.2015，14（2）：101-103.

[10]邓莉.浅谈子宫内膜异位症对生育的影响[J].中国医药指南，2013，11（23）：577-578.

[11]贾双征.子宫内膜异位症患者生命质量及microRNA表达谱的初步研究[D].北京：北京协和医学院，2013.

[12]黄金燕.人子宫内膜异位症血瘀证在位内膜差异蛋白质组学及免疫组化研究[D].成都：成都中医药大学，2012.

[13]张立兰，刘闪，赵丽芝.腹腔镜手术联合GnRH-a治疗卵巢子宫内膜异位症的临床研究[J].医学理论与实践，2015，28（2）：151-153.

[14]刘青林，赵艳萍.子宫内膜异位症的超声诊断[J].四川解剖学杂志，2014，22（4）：1-4.

[15]周友芬，唐顺姣，郭雅琴.腹腔镜治疗子宫内膜异位症效果观察[J].当代医学，2012，18（20）：36-37.

[16] Wang C C，Xu H，Man G C，et al.Prodrug of green tea epigallocatechin-3-gallate （Pro-EGCG） as a potent anti-angiogenesis agent for endometriosis in mice[J].Angiogenesis，2013，16（1）：59-69.

[17] Steven J，Mentzer，Moritz A，et al..Intussusceptive angiogenesis：expansion and remodeling of microvascular networks[J].Angiogenesis，2014，17（3）： 499-599.

[18] Cong-Xiang Yu，Jing-Hui Song，Lei Liang.Correlation of changes of （non）exfoliated endometrial organelles and expressions of Musashi-1 and β-catenin with endometriosis in menstrual period[J].Gynecological Endocrinology，2014，30（12）：861-867.

[19] Richard，Burney，Linda C，Giudice.Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis[J].Fertility and Sterility，2012，98（3）：511-519.

[20] Bartley J，Jülicher A，Hotz B，et alEpithelial to mesenchymal transition （EMT） seems to be regulated differently in endometriosis and the endometrium[J].Archives of Gynecology and Obstetrics，2014，289（4）：871-881.

[21] Bass L C，Dillard T A，Forseen C J，et al.An Unusual Cause of Massive Pleural Effusion[J].The American Journal of the Medical Sciences，2012，344（6）：505-507.

[22] Cho S，Jung J A，Lee Y，et al.Postoperative levonorgestrel‐releasing intrauterine system versus oral contraceptives after gonadotropin‐releasing hormone agonist treatment for preventing endometrioma recurrence[J].Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica，2014，93（1）：38-44.

[23] Kong S，Zhang Y H，Liu C F，et al.The complementary and alternative medicine for endometriosis：a review of utilization and mechanism[J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2014，2014（1）：146 383.

[24] Li M Q，Shao J，Meng Y H，et al.NME1 suppression promotes growth，adhesion and implantation of endometrial stromal cells via Akt and MAPK/Erk1/2 signal pathways in the endometriotic milieu[J].Human Reproduction，2013，28（10）：2822-2831.

（收稿日期：2016-12-21） （本文編辑：张爽）