芙蓉膏外敷联合中药内服治疗活动期类风湿关节炎的临床疗效观察及关联规则分析

2017-04-05刘佳佳郭锦晨汪元艾晓飞

风湿病与关节炎 2017年3期

刘佳佳　郭锦晨　汪元　艾晓飞

【摘要】目的：觀察芙蓉膏外敷联合中药内服治疗活动期类风湿关节炎的临床疗效及关联规则。

方法：将60例中医辨证属湿热痹阻证的活动期类风湿关节炎患者随机分为治疗组40例和对照组20例。2组均以来氟米特10 mg，每日1次口服为基础治疗。治疗组加用芙蓉膏外敷，每日1次，每次6 h；并配合中药口服，每日1剂，分早、晚2次服用。2组均以2周为1个疗程。采用SPSS 17.0和SPSS Clementine 14.1软件Aprior模块分析芙蓉膏外敷联合中药内服与实验室免疫炎症指标间的关系。结果：治疗后，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；2组治疗后血小板计数（PLT）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、抗CCP抗体、红细胞沉降率（ESR）、α1酸性糖蛋白（α1-AGP）、DAS28-3、关节肿胀数、关节压痛数均较治疗前降低，清蛋白（ALB）较治疗前升高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，治疗组类风湿因子（RF）、hs-CRP、ESR、α1-AGP、DAS28-3、关节肿胀数、关节压痛数较对照组降低明显，ALB升高明显，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。2组中医症状积分（关节疼痛、大便稀溏、气短疲倦、食欲减退）均有所下降，且治疗组较对照组降低明显（P < 0.05或P < 0.01）。湿热痹阻型活动期类风湿关节炎患者内服中药频率高于75%的中药为茯苓、陈皮、丹参、甘草、薏苡仁、红花、桃仁、山药。结论：芙蓉膏外敷联合中药内服能有效治疗活动期类风湿关节炎，减轻患者症状，降低实验室免疫炎症指标，且临床疗效好，无不良反应。芙蓉膏外敷配合中药内服可能通过抑制免疫炎症的介导调控细胞免疫反应，并可抗炎、抗氧化等。

【关键词】关节炎，类风湿；活动期；芙蓉膏；中药；临床疗效；关联规则；免疫炎症

Clinical Observation on the Clinical Curative Effect of Furong Gao（芙蓉膏）Combined with Chinese Medicine

in the Treatment of Active Rheumatoid Arthritis and the Association Rules Analysis

LIU Jia-jia，GUO Jin-chen，WANG Yuan，AI Xiao-fei

【ABSTRACT】 Objective：To observe the clinical curative effect of Furong Gao（芙蓉膏）combined with Chinese

medicine in the treatment of active rheumatoid arthritis and analyze the association rules.Methods：Sixty cases

with active damp-heat-blockage rheumatoid arthritis were randomly divided into a treatment group（40 cases）

and a control group（20 cases）.Both groups were given a basic treatment with 10 mg of leflunomide orally，once a day.Based on that，the treatment group was externally applied Furong Gao，once a day for 6 h each time，which is combined with Chinese medicine，one dose a day.

Both groups were treated for two weeks.Soft wares SPSS 17.0 and SPSS Clementine 14.1 were used to analyze the relationship between the combining treatment and laboratory indexes of immune inflammation.Results：After treatment，the total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group，and the difference was statistically significant （P < 0.05）.PLT count，hs-CRP，anti-CCP antibodies，ESR，α1-AGP，DAS28-3，joint swollen count and joint tenderness count of the two groups decreased after treatment compared with those before treatment，while its ALB increased，the differences being statistically significant（P < 0.05）.After treatment，RF，hs-CRP，ESR，α1-AGP，DAS28-3，joint swollen count and joint tenderness count of the treatment group obviously decreased and its ALB increased significantly compared with those in the control group，the difference being statistically significant（P < 0.05 or P < 0.01）.TCM symptom scores of the two groups （joint pain，loose stool，shortness of breath，fatigue，loss of appetite） were decreased，and the treatment group decreased significantly compared with the control group（P < 0.05 or P < 0.01）.Chinese medicine with frequency higher than 75% among patients with damp-heat-blockage rheumatoid arthritis included fuling（Wolfiporia cocos），chenpi（Citrus Reticulata Blanto），danshen （Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae），gancao （Radix Glycyrrhizae），yiyiren（Semen Coicis），honghua（Carthamus Tinctorius L.），taoren（Semen Persicae）and shanyao（Dioscorea Opposita）.Conclusion：Furong Gao combined with Chinese medicine can be effective in the treatment of rheumatoid arthritis，relieving symptoms，reducing inflammation and laboratory index，and being clinically effective without adverse reaction.It regulates cell immune response probably by inhibiting immune inflammation and has anti-inflammatory and antioxidant functions.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；active phase；Furong Gao（芙蓉膏）；Chinese medicine；clinical efficacy；

association rule；immune inflammation

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以对称性多关节炎为主要临床表现的慢性自身免疫性疾病，是发病率高的风湿免疫性疾病，具有高致残率、高复发率等特点。本病确切病因尚未完全阐明，目前认为是多种因素诱发机体的自身免疫反应而致病，感染、遗传、内分泌及外界环境等因素均与其发生有关，不同种族均有发病。现代医学治疗常用非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药[1]，有一定的副作用，可引起肝肾功能损害、胃肠道反应等，停药后有很高的复发率。芙蓉膏外敷作为中医外治法的一种，可直达病所、起效快、毒副作用少，是治疗RA不可或缺的一大手段[2]。中医辨病论治从整体出发，不仅同样具有镇痛抗炎作用，同时还可以调节整体，全面兼顾，因人而宜，降低复发率，并且毒副作用少，治疗RA具有一定的优势。本院采用芙蓉膏外敷联合中药内服治疗活动期RA患者40例，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料选取2016年4月至2016年10月在安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科就诊的住院活动期RA患者60例，按照区间随机化分组法分为治疗组40例和对照组20例。治疗组男4例，女36例；年龄18～70岁，平均（33.40±9.71）岁；病程1～12年，平均（3.60±2.42）年。对照组男3例，女17例；年龄19～70岁，平均（35.30±9.75）岁；

病程1～11年，平均（3.70±2.37）年。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准按照1987年美国风湿病学会（ACR）制订的RA诊断标准[3]，参考2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的最新RA分类标准和评分系统[4]。

1.2.2 活动期标准临床上可采用28个关节疾病活动度评分（DAS28）标准判断病情活动程度。DAS28-3包括红细胞沉降率（ESR）和28个关节的压痛数、肿胀数。DAS28-3 > 2.6分即可判断为活动期RA[5]。

1.2.3 中医证型标准参照《中医循证临床实践指南》[6]，辨证为湿热痹阻证，主要症状为肢体关节疼痛、灼热，局部红肿、拒按，发热，汗出，口干口渴，心烦胸闷，小便黄赤，大便不爽，舌质红，苔黄腻，脉滑数或濡数。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准、活动期标准及中医证型标准；②年龄18～70岁；③治疗前后均有实验室检查；④患者知情同意。

1.4 排除标准 ①合并肝功能损害或近期有严重感染的患者；②妊娠或哺乳期妇女；③精神病患者；④对试验药物过敏者。

2 方法

2.1 治疗方法 2组均予抗风湿常规对症基础治疗：来氟米特（大连美罗大药厂，国药准字H20080046），每次10 mg，每日1次，口服。治疗中如关节疼痛难忍，对照组可以合并使用醋酸泼尼松（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207），每次10 mg，每日1次，口服。治疗组在基础治疗上加用芙蓉膏（药物组成：木芙蓉叶158 g、生天南星54 g、藤黄42 g等，安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产，皖药制字Z20130068）外敷。将药物均匀敷于靶关节处，厚度约3 mm，用纱布外敷并固定[7]，每日1次，每次6 h。并配合中药，每日1剂，早、晚2次分服。2组均以2周为1个疗程，并在治疗期间停用其他免疫调节剂和NSAIDs。

2.2 疗效评定标准按照《中药新药临床研究指导原则》[8]中疗效评定标准。临床治愈：症状全部消失，功能活动恢复正常，主要检查指标正常。显效：全部症状或主要症状消除，关节功能基本恢复，能参加正常工作和劳动，主要检查指标基本正常。有效：主要症状基本消除，主要关节功能基本恢复或有明显进步，生活不能自理转为能够自理，劳动和工作能力有所恢复；主要检查指标有所改

善。无效：与治疗前比较，各方面均无进步。

2.3 观察指标

2.3.1 疗效性观测参照文献[9]，观察2组治疗前后DAS28-3评分、关节肿胀数、关节压痛数、中医症状积分（关节压痛、大便稀溏、气短疲倦、食欲减退）。

2.3.2 实验室指标疾病活动度实验室免疫炎症指标：ESR、类风湿因子（RF）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、抗CCP抗体、血小板计数（PLT）、α1酸性糖蛋白（α1-AGP）。治疗前后各检测1次。

2.3.3 安全性观察治疗前后各检测1次血常规、尿常规、心电图、肝肾功能。并记录其他不良反应。

2.4 統计学方法采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组内比较采用配对

t检验，组间比较采用两独立样本t检验；正态性检验不符合条件资料采用Wilcoxon秩和检验。以

P < 0.05为有差异有统计学意义。关联规则分析：采用SPSS Clementine 14.1中的Aprior模块分析芙蓉膏外敷联合中药内服与实验室免疫炎症指标间的关系。关联规则置信度设为70%，支持度设为20%。

3 结果

3.1 2组临床疗效比较治疗组总有效率高于对照组，2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

3.2 2组治疗前后实验室指标比较治疗后，

2组PLT、hs-CRP、抗CCP抗体、ESR、α1-AGP、DAS28-3、关节肿胀数、关节压痛数较治疗前降低

（P < 0.05）。与对照组比较，治疗组RF、hs-CRP、ESR、α1-AGP、DAS28-3、关节肿胀数、关节压痛数降低明显，ALB升高明显，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。见表2。

3.3 2组治疗前后中医症状积分比较治疗后，2组中医症状积分（关节疼痛、大便稀溏、气短疲倦、食欲减退）均有所下降（P < 0.05或P < 0.01）；且治疗组降低较对照组明显（P < 0.05或P < 0.01）。见表3。

3.4 治疗组使用频率较高的前15味中药的性味、归经治疗组内服中药按频率高低选取前15味，频率高于70.00%的中药为茯苓、陈皮、丹参、甘草、薏苡仁、红花、桃仁、山药、蒲公英、豨莶草，药味以甘、淡、苦为主，药性以平为主，寒、凉为辅，归经以心、肝、脾经为主。见表4。

3.5 芙蓉膏和其他内服中药联用与实验室指标的关联分析设定前项为芙蓉膏+中药，且为2味和3味，后项为实验室免疫炎症指标，最小支持度为20%，最小置信度为70%，最小提升度为1。经Aprior模块分析，前项与后项支持度、置信度、提升度结果见表5。

3.6 不良反应治疗组服用中药后全身无不良反应，外敷芙蓉膏后局部无不良反应。2组治疗后检查血常规、尿常规、心电图、肝肾功能，均未见明显异常。

4 讨论

RA属中医学“痹证”范畴，又称“历节风”“鹤膝风”等，焦树德首次提出并确立了“尪痹”病

名[10]。本病主要以肢体筋骨、关节、肌肉疼痛，晨僵，关节肿胀变形为主要临床表现。《素问·痹论》曰：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也。”本病多由外感风、寒、湿、热等邪气闭阻经络，影响气血运行，气血运行不畅，经脉阻塞，发为痹证。刘健[11]认为，RA基本病机为脾胃虚弱，气血不足，痰湿内蕴，瘀血阻络，其发病是内外合邪而致，“以正虚为本”“邪实为标”，脾虚湿盛，痰浊瘀血是本病发病的关键所在，健脾化湿、祛瘀通络为其治疗基本大法。治疗组使用频率高于75%的中药为茯苓、陈皮、丹参、甘草、薏苡仁、红花、桃仁、山药，主归心、肝、脾经。茯苓、陈皮、薏苡仁均以健脾化湿除痹为主，甘草、山药以益气健脾为主，丹参、红花、桃仁以活血化瘀为主。诸药配伍使用，健脾益气以助气血运行，透邪通痹；化湿除痹以祛湿邪、通经络、止痹痛；活血化瘀以除瘀血、通经络、止痹痛。

RF可作为RA的诊断指标之一，也可作为RA疾病活动性的判断指标之一[12]。芙蓉膏+海桐皮与RF关联置信度为100%，《本草纲目》云海桐皮：“能行经络，达病所，又入血分及去风杀虫。”芙蓉膏与炒麦芽、蒲公英配伍使用与RF关联置信度为100%，现代医学研究显示蒲公英具有抗氧化、减轻自由基损伤、抗炎作用[13]，表明芙蓉膏配伍祛风除湿、清热解毒药使用可降低RF指标，降低疾病活动度。刘德芳等[14]认为，ESR为急性炎症蛋白的主要指标，活动期RA患者ESR指标多高于正常范围。hs-CRP对诊断RA不具有价值，但与疾病活动度密切相关。芙蓉膏联合鸡血藤与ESR、hs-CRP关联置信度均为100%，芙蓉膏与鸡血藤、茯苓配伍使用与ESR、hs-CRP关联置信度均为100%，提示芙蓉膏与鸡血藤、茯苓配伍使用分别与ESR、hs-CRP存在明显关联关系。鸡血藤补血活血、调经止痛、舒筋活络，《饮片新参》云：“去瘀血，生新血，流利经脉。”茯苓利水渗湿、健脾、宁心安神。三者配伍使用，共奏健脾除湿、活血通络除痹之功。临床报道，hs-CRP、α1-AGP在RA活动期均明显升高，与RA非活动期相比差异有统计学意义（P < 0.01），提示α1-AGP在RA病程中有重要临床应用价值[15]。芙蓉膏联合黄芩与α1-AGP关联置信度为88.90%，芙蓉膏与黄芩、甘草配伍使用与α1-AGP关联置信度为100%，提示芙蓉膏与黄芩配伍使用与α1-AGP存在明显关联关系。黄芩清热燥湿，泻火解毒，现代医学研究显示黄芩具有解热、抗炎、抗微生物、抗氧化等作用[16]。

蔡小慧等[17]认为，抗CCP抗体是抗核周因子（APF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗聚角蛋白微粒蛋白抗体（AFA）的共同靶抗原，具有很好的敏感性和特异性，越来越广泛地应用为RA患者早期的诊断指标。芙蓉膏与炒麦芽、薏苡仁配伍使用与抗CCP抗体关联置信度为76.90%，提示芙蓉膏与薏苡仁配伍使用与抗CCP抗体存在明显关联关系，现代医学研究显示薏苡仁具有抗肿瘤、提高机体免疫力、抗炎镇痛等作用[18]。芙蓉膏联合健脾化湿、活血化瘀为主的中药，如茯苓、陈皮、丹参、红花等，与祛风除湿、清热解毒药联合组方，如海桐皮、蒲公英、黄芩等，与实验室炎症指标存在明显关联关系，置信度均在75%以上，且提升度 > 1，提示芙蓉膏外敷联合中药内服可降低实验室免疫炎症指标，对活动期RA有明显的治疗效果。

芙蓉膏是安徽省名老中医汤琢成主任医师研制，经特殊工艺调制而成的外用膏剂[19]。作为院内制剂已使用40余年，前期的临床运用及大量的实验研究表明，芙蓉膏具有体外抗炎、消肿止痛等功效[20-21]。活动期RA患者常见关节肿胀、肌肉关节疼痛，芙蓉膏外敷于局部肿胀、疼痛部位，可明显改善症状，起到抗炎、止痛、消肿的作用。方中木芙蓉叶味微辛，性平，无毒，《本草纲目》曰：“清肺凉血，散热解毒，治一切大小痈疽肿毒恶疮，消肿排脓止痛。”且经動物实验研究和临床观察，其确有抗炎作用[22]。生天南星味苦、辛，性温，有毒，为天南星炮制而成，主要功效散结消肿，生用外治皮肤科“阳热肿痛”类各种病症[20]。藤黄味酸、涩，性凉，主要功效消肿、攻毒、祛腐敛疮、止血、杀虫，主治痈疽肿毒、溃疡、顽癣湿疮、损伤出血、牙疳蛀齿、烫伤，《本经逢原》曰：“藤黄性毒，而能攻毒，故治牙蛀齿，点之即落。”经试验研究证明，藤黄外用对浅表软组织炎症类病症有着非常显著的疗效[23]。冰片味辛、苦，性凉，主要功效开窍醒神、清热散毒、消肿止痛，主治热病神昏、痈肿结块，《会约医镜》曰：“治肢节疼痛。”薄荷油，《中国医学大辞典》曰：“辛，凉，无毒。”“清散风热。治头风，目赤，咽痛。牙疼，皮肤风热。”可用于皮肤或黏膜，产生清凉感以减轻疼痛不适感。诸药合用，全方共奏活血消肿、祛风止痛、清热解毒之功。

本研究结果显示，芙蓉膏外敷配合健脾化湿、活血化瘀为主的中药内服能有效治疗活动期RA，配合祛风湿、清热解毒药组方可明显改善实验室免疫炎症指标。两者合用，可减轻患者症状，降低RF、PLT、hs-CRP、抗CCP抗体、ESR、hs-CRP、α1-AGP水平，升高ALB水平。同时可降低DAS28-3评分，减少患者关节肿胀数及关节压痛数，并降低中医症状积分（关节疼痛、大便稀溏、气短疲倦、食欲减退），改善症状效果显著。

综上所述，芙蓉膏外敷联合中药内服能有效治疗活动期RA，减轻患者症状，降低各项实验室免疫炎症指标，且临床疗效好，无不良反应。芙蓉膏外敷配合中药内服可能具有通过抑制免疫炎症的介导，调控细胞免疫反应，可抗炎、抗氧化等，但其长期疗效、具体机制及安全性仍待进一步

研究。

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