COX-2与肺癌关系研究的新进展

王 建(综述)，刘繁荣(审校)

(南昌大学a.研究生院医学部,南昌 330006; b.附属赣州医院病理科，江西 赣州 341000； c.第二附属医院病理科，南昌 330006)

COX-2与肺癌关系研究的新进展

王 建a,b(综述)，刘繁荣c(审校)

(南昌大学a.研究生院医学部,南昌 330006; b.附属赣州医院病理科，江西 赣州 341000； c.第二附属医院病理科，南昌 330006)

COX-2； 肺癌； 肺肿瘤； 研究进展

肺癌是目前威胁人类健康的主要疾病之一，近年来在全世界范围内其发病率和死亡率都呈逐年上升趋势。肺癌的病理类型复杂，各种类型肺癌的发生发展机制也不大相同，导致目前临床上对肺癌的治疗效果不甚理想。随着肿瘤分子生物学的进展,发现了许多更能反映肺癌生物学本质的基因和蛋白,这些分子生物学标记物对肺癌的发生、发展、治疗反应和患者预后具有重要的预测价值，通过对它们的研究，有助于制定更合理的治疗方案，达到最佳的治疗效果[1]。

环氧合酶(COX)是催化花生四烯酸转换成前列腺素的重要限速酶，并参与多种病理生理过程。其中环氧合酶-2(COX-2)是诱导型酶，被认为是“快速反应基因”，在正常组织中低表达，在炎症和肿瘤组织中表达上调[2]。因此， COX-2基因可能是潜在的癌基因，且与肺癌的发生发展关系密切。近年来，国内外很多研究者对COX-2与肺癌的相互关系进行了一系列的探索。本文就COX-2与肺癌关系研究进展进行综述。

1 COX-2与肺癌预后判断标志物

肿瘤组织分化程度越差，恶性度越高，其COX-2基因表达上调的可能性越大，是肿瘤恶性度较高的重要标志之一。

越来越多的证据表明COX-2在肺癌发生过程中起关键作用，可用于评估鳞状细胞癌(SCC),腺癌(ADC) 和Ⅰ期非小细胞肺癌的预后[3]。比如：被认为在肿瘤形成、增殖和转移中起重要作用的羟基脲感受器(HuR)，可以通过信使RNA编码COX-2蛋白质并稳定地诱导COX-2表达[4]。15-羟前列腺素脱氢酶(15-PGDH)是降解前列腺素的关键酶，与某些人类肿瘤发生、发展密切相关，其表达减少可促进肿瘤侵袭和转移。非小细胞肺癌中的15-PGDH低表达，可诱导COX-2表达上调，使肿瘤组织中的血管生成增多，患者的存活期更短[5]。另外，基于大规模的Ⅲ期临床试验和Meta分析，目前IB-ⅢA非小细胞肺癌(NSCLC)术后辅助化疗是一种标准治疗方法。Shimizu等[6]发现在接受铂化疗的患者中，COX-2阳性患者无进展生存期明显比COX-2阴性者差，认为COX-2阳性表达也可作为接受铂辅助化疗患者无进展生存期的有效预后指标。

当COX-2作为肿瘤预后标志物而进行广泛研究后，出现了COX-2表达对肺癌的预后影响不一致的结果。COX-2过表达似乎对非小细胞肺癌患者的生存期没有显著影响，但对于Ⅰ期非小细胞肺癌患者有统计学意义，因此，建议将COX-2过表达用于Ⅰ期非小细胞肺癌患者的预后评估[7]。Mattsson等[8]认为，COX-2基因、蛋白质表达与总生存期没有任何关系，虽然COX-2在细胞间质的表达与长生存期有密切联系，但不能单独用于早期NSCLC的预后评估，说明肿瘤细胞表达COX-2不能作为NSCLC的预后指标。Turk等[9]分析了73例肺癌患者，COX-2阳性表达率为腺癌55%、鳞癌45%、小细胞癌22%。没有发现COX-2的表达与疾病分期、组织学分型、存活率之间有相互关系，其结果也不支持COX-2表达作为肺癌预后评估的独立因素。

2 COX-2与肺癌细胞转移/侵袭性

COX-2在肿瘤细胞凋亡、血管发生、侵袭等起主要作用，而且COX-2过表达也与肿瘤的发生生长有关[10]。靶向敲除COX-2基因可以显著抑制非小细胞肺癌生长，并诱导肿瘤细胞生长周期停滞[11]。

COX-2上调促进肿瘤转移/侵袭的机制主要有：1)导致前列腺素E2(PGE2)含量增多[12]。PGE2在体内发挥着重要的调节功能，参与了包括发热、炎症反应、生殖活动和细胞生长及分化等生理及病生理过程。PGE2可提高细胞内cAMP水平，抑制巨噬细胞、自然杀伤细胞、T杀伤细胞的活性，进而抑制机体免疫反应。另外，PGE2还有抗纤维化作用，使正常组织修复的病理生理过程中断，利于肿瘤细胞“逃逸”。2)影响细胞信号途径开放。在COX-2/PGE2和Akt/GSK-3β信号通路依赖性侵袭/转移的肿瘤中，转移诱导基因7(MIG-7)蛋白起决定性作用，COX-2/PGE2通过激活EP4增强Akt/GSK-3β磷酸化作用，以及β蛋白/T细胞因子/淋巴增强因子信号作用，使得MIG7表达上调，促进肿瘤侵袭/转移[13]。细胞质中的核因子κB (NF-κB) 为早期转录因子，对癌症的发生具有显著的促进作用，通常情况为失活状态。COX-2高表达状态下，NF-κB会开放并增强核转运功能，促进肿瘤发生发展[14]。COX-2还能通过激活MAPK/E2F-1信号通道，正向调节非小细胞肺癌β1整联蛋白的表达和癌细胞扩散[15]。另外，一些新的COX-2调节剂不断被发现，例如不均一核糖核酸核内核糖核蛋白A2/B1(hnRNPA2/B1)[16]、重组人断裂和聚腺苷酸化特异因子 4(CPSF4)[17]等，能特异性的与COX-2核心启动子结合，激活COX-2信号途径而促进肿瘤细胞生长。3)强化肿瘤细胞的“上皮间质样转变(EMT)”作用，增强MMP2活性及肺癌细胞的侵袭性[18]。EMT作为转移上皮细胞的一种途径，它能够转换细胞并使其获得侵袭，抗凋亡，扩散的能力。4)增强促肿瘤免疫细胞活性。越来越多的研究认为，免疫细胞的浸润是肿瘤的一个组成部分，在肿瘤环境中能够促进血管生成、癌细胞的增殖和侵袭，多方面的证据显示了免疫炎症细胞可能是活跃的肿瘤促进因素[19]。COX-2能促进中性白细胞A549的增殖并与肿瘤细胞之间的直接作用，造成炎症介质的释放，这些炎症介质能够诱导和维护肿瘤的血管生成，促使肿瘤细胞增殖[20]。COX-2也能影响调节性T细胞进入癌组织[21]。因此，在肿瘤增殖过程中，炎症性的肿瘤微环境起到决定性的作用。5)改变基因的表达和蛋白活性。COX-2 AG/GG基因型是濒临危险的等位基因，能促进肿瘤的增殖和转移，对肺癌患者的总生存期和无进展生存期非常不利[22]。微小核糖核苷酸(miR101)能调节COX-2的表达并参与恶性肿瘤的发病机制，miR-101表达降低，会诱导COX-2水平增高[23]。

COX-2与肺癌细胞转移/侵袭性的机制复杂，争论较多，目前尚无一种机制能完美诠释他们之间的关系，需更多的研究证实。

3 COX-2特异性抑制剂与肺癌

越来越多证据表明，COX-2是一种能正向调节各种不同肿瘤的重要炎症因子，其高表达水平与肺癌的恶性程度有关，是使用COX-2抑制剂辅助治疗肺癌理论基础。Xia等[24]用miR-26b直接作用于COX-2蛋白3′UTR来消除内源性COX-2，能显著抑制体外实验中的A549肺癌细胞的增殖、转移和扩散，以及体内即成肿瘤的生长。利用RNA靶向干扰(RNAi)敲除COX-2基因还可以显著抑制非小细胞肺癌生长，并诱导肿瘤细胞生长周期停滞[11]。基于上述理论基础，人们探索了许多COX-2抑制剂，例如塞来昔布、吉非替尼、艾托考昔等，但由于各种风险因素存在，它们大多数应用都很局限，而塞来昔布是第一个经FDA批准进入市场的治疗肺癌的COX-2抑制剂[25]。

联合COX-2抑制剂治疗非小细胞肺癌的有效性仍有争议。有学者用COX-2抑制剂和安慰剂治疗肺癌患者，两者间的疾病无恶化生存率没有明显差异，也没有显示出COX-2抑制剂治疗NSCLC有显著的临床效果[26]。尽管COX-2抑制剂能提高高级别非小细胞肺癌的总有效率，却不能影响患者的存活指数，而且增加了与化疗相关的血液毒性的风险[27]。

目前认为影响治疗效果原因主要有：1)COX-2抑制剂治疗肺癌的效果与抑制剂血浆浓度有关，COX-2抑制剂血浆浓度越高，其抗肿瘤增殖的效果越明显[28]。2)不同的细胞周期对COX-2有不同的浓度依赖性[29]。低浓度的COX-2即可诱导G1期细胞分裂，而诱导G2/M期细胞分裂却需要高浓度COX-2环境，因此COX-2抑制剂对不同分裂周期的肿瘤细胞抑制效果不同。3)抑制剂对不同基因型的COX-2作用效果不同。Liu等[10]利用限制性内切酶片段长度多态性PCR装置进行基因分型的方法，将COX-2分为rs689465、 rs689466、 rs3218625和rs20417基因型，其中rs689465基因型肿瘤对化疗有较强的敏感性。4)抑制剂增强了肿瘤细胞的侵袭性和耐药性。Wang等[30]研究发现，COX-2抑制剂治疗肺癌有两种截然不同的作用，一是抑制COX-2的表达治疗肺癌，另一个是特异性抑制剂使信号肽通道的完整性撕裂或RNA信息受干扰，诱导非小细胞肺癌上皮间质样转变，使肿瘤具有侵袭性和耐药性。

4 结语

肺癌的发生是一个多基因、多因素参与的复杂生物学过程，虽然在癌细胞增殖、侵袭、转移、基因表达等方面研究都取得了较大进步，但关于其产生机制机理仍模糊不清，为进一步更有效的治疗带来困惑。前期的流行病学、临床和临床前试验的证据都表明COX-2促进肿瘤的形成和进展，为选择性 COX-2 抑制剂作为肺癌化学预防和治疗的新靶点奠定理论基础，但目前临床使用COX-2抑制剂治疗肺癌的效果尚不理想，仍有较大争议。COX-2究竟能不能成为肺癌预后判断标志物？或在什么环境下才能实现？COX-2抑制剂在治疗肺癌的同时使肿瘤具有侵袭性和耐药性，探索如何逆转肿瘤耐药作用方面前景光明。结合生物标记物、临床结果来选择性使用COX-2抑制剂辅助化疗，或许能取得更好的效果，这需更多的实验与临床加以证实。

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2017-04-20

R734.2

A

1009-8194(2017)09-0104-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.09.040

(责任编辑：罗芳)