淋巴细胞亚群异常在原发免疫性血小板减少症发病机制中的研究进展

刘齐烨，葛繁梅

延安大学附属医院血液免疫科，陕西 延安 716000

淋巴细胞亚群异常在原发免疫性血小板减少症发病机制中的研究进展

刘齐烨，葛繁梅

延安大学附属医院血液免疫科，陕西 延安 716000

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，病因迄今未明，病机主要与自身免疫系统失耐受产生抗血小板抗体导致血小板破坏过多及生成不足有关。T淋巴细胞可介导适应性免疫应答；B淋巴细胞通过产生抗体发挥特异性体液免疫作用；而自然杀伤细胞是直接通过杀伤某些细胞在固有免疫应答中起重要作用，三者共同参与人体的免疫反应和免疫调节。本文就T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞及相应的细胞因子在原发免疫性血小板减少症发病机制中的研究现况做一综述。发现免疫功能异常在ITP的发病中扮演着重要的角色，T淋巴细胞、B细胞及自然杀伤细胞均参与其中，且通过不同的作用机制导致ITP的发生，对外周血淋巴细胞亚群水平变化进行检测以提高对ITP的实验室诊断以及在临床治疗方面都具有重要的指导意义。

原发免疫性血小板减少症；T淋巴细胞；B淋巴细胞；自然杀伤细胞；发病机制

原发免疫性血小板减少症（ITP）的病因迄今尚未明确，有报道指出病毒感染、细菌感染、遗传、免疫、药物、疫苗、器官及造血干细胞移植等多种因素可能与ITP的发病有关[1]。在病机研究中发现，50%～70%的ITP患者对自身免疫失耐受，产生了针对血小板膜糖蛋白的特异性抗体，以针对GPIIb/IIIa和/或GPIb/IX的IgG抗体为主，该抗体与血小板膜糖蛋白自身抗原相结合，通过作用于单核巨噬细胞Fcγ受体，在网状内皮系统内被巨噬细胞吞噬而清除[2]；机体产生的抗体还可抑制巨核细胞释放血小板，导致血小板生成不足。另有30%的ITP患者在其发病的过程中始终未检测到抗体的存在[3]；而部分患者即便在病情缓解后，外周血中仍可测得抗血小板抗体[4]。

以上结果提示：在ITP中尚可能存在其他的发病机制导致血小板减少。研究还发现细胞毒T细胞既可以直接破坏血小板，又可以通过抑制巨核细胞凋亡，使血小板生成减少[5]。近年来，越来越多的研究显示，不论急性ITP还是慢性ITP，其发病机制与体液免疫和细胞免疫异常均有关，内容涉及淋巴细胞亚群异常、细胞因子产生异常及功能改变等。目前就应用流式细胞仪所检测到的淋巴细胞异常在ITP中的作用机制研究颇多，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞及相关细胞因子等，现关于研究的进展简要综述如下：

1 T淋巴细胞

T淋巴细胞（T细胞），主要介导特异性的细胞免疫，除此之外，尚在胸腺依赖抗原诱导的体液免疫应答中发挥重要的辅助作用。根据免疫效应功能的不同，T细胞可分为辅助性T细胞（Th细胞）、细胞毒性T细胞和调节性T细胞（Treg）[6]。不同的T细胞因各自分泌不同的细胞因子而具有不同的免疫功能，例如Th细胞功能低下容易引起感染、而Treg功能低下则容易引起免疫应答过强而发生自身免疫性疾病及超敏反应等[7]。在ITP的发病机制中涉及一下T细胞亚群的异常。

1.1 CD4+CD25+Foxp3+T细胞

CD4+CD25+Foxp3+T细胞是一类胞质中可表达Foxp3转录因子的自然调节性T细胞，该细胞参与Treg的分化，主要作用是抑制自身反应性T细胞应答。在儿童ITP的研究中发现CD4+CD25+Foxp3+T细胞/CD4+细胞在新诊断ITP、持续性ITP组和慢ITP组中均降低，提示CD4+CD25+Foxp3+Treg免疫调节功能异常是ITP发病的另一机制[8]。尚未见关于此细胞的表达在成人ITP中的报道，有待深入研究。

1.2 CD4+CD25+Treg细胞

CD4+CD25+Treg细胞是存在于正常人外周血和脾脏中一类特定的淋巴细胞亚群，具有抑制自身免疫的功能，其发挥功能需要达叉头/翼状螺旋转录因子基因稳定持续的高水平表达，若表达降低会使CD4+CD25+Treg细胞调节性功能丧失，还可导致得CD4+T细胞更易于分化为Th2细胞，从而诱发多种与免疫相关的疾病发生[9]。有研究报道在难治性ITP的发病中CD4+CD25+调节性T细胞比例明显下降，表明ITP发病机制与CD4+CD25+调节性T细胞的免疫介导有关[10]，这提示关于难治性ITP其难治性的正真原因在分子机制上又有了新的研究方向，尚待进一步的证实。

1.3 CD4+T细胞和CD8+T细胞

CD4+T细胞主要有Th1、Th17、Th22等细胞亚群，Th1细胞主要分泌IFN-γ和IL-2参与调节细胞免疫；Th17细胞主要分泌IL-17 等促炎症因子在自身免疫中起重要作用[6]。当机体感染病毒或细菌等病原体后，T辅助细胞能够激活其他免疫细胞，并且还能帮助机体控制炎症对抗感染[11-12]；CD8+T细胞的主要功能是特异性的直接杀伤靶细胞，抑制细胞和体液免疫。伍昌林等[13]研究发现慢性ITP患者在使用糖皮质激素治疗前外周血Th1、Th17、Th22细胞百分率明显上升，治疗后恢复正常，并且与血小板计数成负相关性，提示CD4+T细胞异常在ITP的发病机制中有一定的意义。张红等[14]研究发现ITP患者淋巴细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+比例低于正常对照组，而CD8+比例高于正常对照组，在治疗后恢复正常，据此认为CD8+T细胞淋巴细胞亚群紊乱与ITP的发病有关，对其检测可作为ITP的辅助诊断指标，该结果与孙雄飞等[15]研究结果一致。

CD4/CD8比值的变化可以反映机体的免疫功能状况：比值升高提示免疫功能亢进，比值降低则提示免疫功能低下。CD4/CD8细胞的平衡在ITP的发生、发展过程中起重要作用，涉及此方面的研究颇多，且研究结果大致相同，临床上足够引起大家的重视。

2 B淋巴细胞

B淋巴细胞（B细胞），其主要功能是产生抗体介导体液免疫应答，此外，活化的B细胞还可提呈可溶性抗原。另外，根据是否表达CD5分子，B细胞可分为CD5+B-1细胞和CD5-B-2细胞两个亚群[6]，B-1细胞主要产生低亲和力的IgM参与固有免疫，B-2细胞即就是通常所指的B细胞，多产生高亲和力的IgG抗体[16]，参与适应性体液免疫。

2.1 调节性B细胞(Breg)

Breg是一种新发现的具有负向调节功能的B淋巴细胞，其表型为CD1dhighCD5+CD19+，主要通过产生白介素-10（IL-10）来发挥作用。Breg可通过抑制自身反应性辅助性T细胞达到抑制自身免疫的效应，也可以通过抑制细胞毒性T细胞的活性来减弱其对自身成分的细胞毒作用[17-18]。有研究报道初诊的ITP患者外周血中Breg比例和IL-10水平均明显下降，经糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后完全缓解者Breg比例和IL-10水平升高，且高于健康对照组，而治疗无效者外周血Breg比例和IL-10水平仍低，同时发现治疗无效者初诊时血Breg水平低于完全缓解者初诊时血Breg水平[19]，这说明ITP患者外周血中存在Breg比例和IL-10水平的异常，且与病情严重程度呈正相关性，即治疗效果较好的患者初诊时血清Breg比例较高，而Breg比例低者往往预示着难治性ITP的可能，故探寻针对ITP患者提高其外周血Breg比例的方法或许成为未来免疫治疗的新靶点。

2.2 B淋巴细胞激活因子

B淋巴细胞激活因子(BAFF)是一类重要的免疫调节因子，属于肿瘤坏死因子家族成员，对B淋巴细胞的分化与存活、T淋巴细胞的活化等具有重要意义[20]，其表达减少可导致B淋巴细胞数目减少，进而影响体液免疫功能；同时，BAFF表达上调可激活自身反应性B细胞[21]，通过识别自身抗原发生克隆扩增，BAFF诱导的B细胞活化在自身免疫性疾病的发生和发展中发挥着至关重要的作用[22]。有文献报道ITP患儿外周血中BAFF的比例高于健康儿童[23]，说明BAFF在ITP发生中有一定的作用。葛小丽等[24]研究不仅发现儿童ITP患者外周血的BAFF水平增高，而且与血小板计数呈负相关；同时发现血清BAFF水平与ITP患儿的预后有密切的关系：表现为治疗效果较好的患儿，初诊时血清BAFF水平相对较低，治疗效果欠佳的患儿，初诊时血清BAFF水平相对较高，由此表明BAFF是ITP发病机制中一个重要的因子。另有研究发现急性和慢性ITP患儿的外周血BAFF和抗血小板抗体水平均增高，两者之间呈正相关性，而BAFF与血小板计数呈负相关性[25]，提示患者外周血清BAFF含量可间接反映机体内抗血小板抗体和血小板计数的水平，这有可能成为诊断ITP的理想指标，该研究还发现ITP治疗后的整体疗效与治疗前BAFF含量呈负相关，即疗效较好的患者表现为治疗前血清BAFF水平较低，疗效较差的患者在接受治疗前血清BAFF水平较高，这与葛小丽等[24]的研究报道高度一致。由此推测在患儿就诊时检测BAFF表达水平，对于客观评价患儿的病情及预后有积极的临床价值，而且针对降低患者血清BAFF水平可能是ITP潜在的治疗靶点。另有研究发现BAFF在活动性ITP患者中明显升高，并且与病情密切相关，大剂量的地塞米松治疗可明显抑制BAFF表达，这可能是地塞米松在ITP的治疗中发挥作用的部分机制[26]。

2.3 CD40分子

CD40分子属于肿瘤坏死因子受体家族，是一种协同刺激因子，CD40/CD40L信号转导途径在机体体液免疫和细胞免疫中有重要的作用：在体液免疫方面表现为促进B细胞的活化、增殖及分化；在细胞免疫中体现为影响树突状细胞的抗原递呈功能。CD40的过度或异常表达，可激活B淋巴细胞，引起自身免疫性疾病。有文献报道CD40在CITP患者外周血和骨髓的B淋巴细胞中均有较高的表达率，并且发现CITP患者外周血B淋巴细胞CD40表达率与抗血小板抗体IgG水平两者之间有显著的差异性，这提示CD40在CITP中的表达异常增高可能是CITP发病的免疫学机制之一，在慢性ITP的分子病机研究中可将CD40作为一个重要参考数据[27]。

2.4 B-1淋巴细胞

B-1细胞的主要功能是产生低亲和力的IgM参与固有免疫，有文献报道ITP患者外周血中的B-1淋巴细胞百分比明显增高，而且在给予甲泼尼龙和丙种球蛋白治疗后，有效者外周血B-1淋巴细胞的百分比明显低于治疗无效者[28]，这提示B-1淋巴细胞增多与ITP的发生有相关性，且B-1淋巴细胞的水平和ITP的治疗效果亦密切相关。进一步研究在难治性ITP的治疗中，在基础治疗的前提下同时采用抗HP治疗可明显的降低B-1淋巴细胞的百分比，并在一定程度上提高血小板水平[29]，这从另一个角度反映了HP感染引起的B-1淋巴细胞水平的升高是导致ITP难治的又一个重要原因[30]。此结论尚需要大数据的研究进一步证明，以期在难治性ITP的治疗上有新的突破。

2.5 B淋巴细胞刺激因子

B淋巴细胞刺激因子(BLyS)主要由嗜中性粒细胞和巨噬细胞合成分泌的一种B淋巴细胞共刺激因子，对B淋巴细胞正常的增殖、分化具有重要作用，也是是机体免疫应答、体液免疫的重要组成部分。新研究结果发现儿童急性ITP患者外周血清中BLyS、PAIgG及IgG水平明显增高，分析其机制可能是升高的BLyS增强了机体体液免疫和细胞免疫的作用导致二者介导的免疫反应增强，促进了急性ITP的发生发展，同时发现高水平的BLyS是增加患儿医院感染风险的独立危险因素[31]，在BLyS高表达的患者中应当注重院内感染的预防。由此看来血清BLyS可能在ITP的病机中发挥一定的作用，目前，采用美罗华等单克隆抗体清除B细胞的治疗疗效显著，进而推测对于BLyS高表达的ITP患者，选择性降低BLyS的靶向药物可能会成为新的治疗方向。

2.6 B淋巴细胞周期

细胞周期反映着整个细胞的增殖过程：G0期为静止期，G1期为DNA合成前期，S期为DNA合成期。有研究结果显示，初发的ITP患者在治疗前处于S期和G2/M期的B淋巴细胞比例高于对照组和治疗后组，而G0/G1期的B淋巴细胞比例明显降低。该结果表明ITP患者在治疗前存在B淋巴细胞周期分布异常，即处于DNA合成期和细胞分裂前期的B淋巴细胞比例显著增高，进而导致外周血B淋巴细胞的数量增加，从而使血小板抗体产生增多，被破坏的血小板增多，血小板数值减少，而在使用糖皮质激素治疗后患外周血中B淋巴细胞周期分布恢复正常。因此，在治疗上可以通过抑制ITP患者B淋巴细胞的细胞周期转换，从而抑制B淋巴细胞的过度增殖，使血小板抗体产生减少，可成为治疗ITP的新途径[32]。

2.7 CD19+B细胞

CD19+分子特异性的表达于B淋巴细胞表面，与CD21、CD81组成复合物，调节B细胞的发育、活化和分化。关于CD19+分子异常在ITP的病机研究中很常见，而且结果高度一致。研究发现，在ITP患者的外周血清中CD19+细胞水平明显增高，急性ITP患者CD19+细胞比例高于慢性ITP患者，表明在ITP的发病机制中B细胞存在异常，而且发现急性ITP和慢性ITP在发病机制上也存在一定的差异，即急性ITP患者是以体液免疫功能亢进为主，而慢性ITP患者则以细胞免疫功能亢进为主[33]。在治疗上，急性ITP以体液免疫功能亢进为主, 应用糖皮质激素往往能够收到较好效果[14]；而慢性ITP患者存在免疫调节紊乱、对糖皮质激素治疗欠佳, 使用抑制细胞免疫功能的药物效果较好[34]。

3 自然杀伤细胞

自然杀伤细胞（NK）是第3类淋巴细胞，与T、B淋巴细胞不同的是其不表达特异性抗原识别受体，表面标志主要有CD16、CD56等，发挥作用主要通过分泌IFN-γ、TNF-β和GM-CSF等细胞因子实现。NK细胞可直接杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细胞，故在机体抗肿瘤、早期抗病毒或抗胞内寄生菌感染的免疫应答中起重要作用；NK细胞还具有免疫调节功能，对B淋巴细胞的增长和分化具有抑制作用[6]。

3.1 Fasl，caspases-3和caspases-8凋亡相关蛋白

胱天蛋白酶3和8是细胞毒性T细胞发挥细胞毒作用的靶点，研究发现在ITP患者中存在NK细胞Fasl的表达率增加，表明NK细胞被活化，在使用激素治疗后NK细胞Fasl的表达率略下降；且ITP患者组NK细胞活化所产生的caspases-3和caspases-8亦明显增高，在治疗后则明显减少[8]，表明NK细胞的活化在ITP的发病中存在一定的意义，进一步分析NK细胞可能通过细胞死亡受体介导的外源性细胞凋亡途径对ITP患者自身血小板发挥细胞毒杀伤作用，同时提示激素治疗能降低Fas-FasL及caspases-3、caspases-8的表达水平，这也许是激素发挥作用的另一机制。3.2 CD16+CD56+

CD16+CD56+是NK细胞表面标志，张兰芳等[35]研究发现，在儿童ITP中，CD16+CD56+细胞减少，分析NK细胞降低，对B细胞的抑制作用可能减弱，故而产生大量抗血小板抗体造成血小板减少。但另有研究发现ITP患者外周血分离的细胞与自身血小板孵育小时后, 被CD16+CD56+标记的血小板比率未见明显升高，指出ITP患者的NK细胞对自身血小板无明显的杀伤作用，NK细胞可能未直接参与对自身血小板的杀伤，尚需进一步的实验证实[36]。故而目前有关于CD16+CD56+细胞在ITP的病机研究中作用如何，尚无定论，需要更多的研究去探索。4 细胞因子

近来研究还发现ITP患者机体中存在诸多的细胞因子异常，而目前参与免疫调节的细胞因子已经成为ITP发病分子机制的研究热点，尤其对于难治性ITP而言，已经有一定研究成果。有学者报道ITP患者在治疗前外周血中IL-4、IL-6、IL-11、IL-17水平明显升高，转化生长因子β水平较低，而IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-10、IL-27水平无明显异常，而在使用激素或免疫抑制剂治疗后，以上异常的细胞因子均可恢复渐至正常[37]。其中IL-27在ITP发病机制中的研究颇多，但各研究结果报道不一，尚需更深层次的研究。至此说明许多表达异常的细胞因子均参与ITP的发病，这在探索难治性ITP的病机方面可能会提供新的思路，也提示调控细胞因子的药物可能会对ITP患者有效，而关于此方面的研究目前尚处于初始阶段，值得临床工作者进一步的探索。

5 总结与展望

综上所述，免疫功能异常在ITP的发病中扮演着重要的角色，T淋巴细胞、B细胞及NK细胞均参与其中，且通过不同的作用机制导致ITP的发生，对外周血淋巴细胞亚群水平变化进行检测以提高对ITP的实验室诊断以及在临床治疗方面都具有重要的指导意义。目前关于ITP发病的分子机制研究很多，尤其是复发性、难治性ITP的发病机制有待进一步的探索；对于治疗方面，由于病因病机未明，目前的治疗着重以对症治疗为主，而新发现的越来越多的分子异常机制可为将来ITP的分子靶向治疗提供新的思路和前景。

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Research progress of abnormal lymphocyte subsets in pathogenesis of primary immune thrombocytopenia

LIU Qiye, GE Fanmei
Department of Hematology and Immunology, Affiliated Hospital of Yan'an University, Yanan 716000, China

Primary immune thrombocytopenia is a kind of acquired autoimmune hemorrhagic disease. The etiology is still unknown. The pathogenesis of the disease is mainly related to loss of immune system with excessive platelet destruction and insufficient production. T lymphocyte mediated adaptive immune response. B lymphocyte exert specific humoral immunity by producing antibodies. NK cells play an important role in innate immune response by killing certain cells directly. Three types of cells are all participate in the body's immune response and immune regulation. We reviewed current progress of T lymphocytes, B lymphocytes, NK cells and cytokines in the pathogenesis of primary immune thrombocytopenia. Immune dysfunction is important in the pathogenesis of ITP. The occurrence of ITP is caused by different mechanisms of T lymphocytes, B cells and NK cells action. The detection of peripheral blood lymphocyte subsets can improve the laboratory diagnosis of ITP. It has an important guiding significance in clinical treatment.

primary immune thrombocytopenia; T lymphocyte; B lymphocyte; natural killer cell; pathogenesis

2017-04-01

刘齐烨，硕士研究生，E-mail: liuqiye6610@163.com

葛繁梅，主任医师，副教授，E-mail: gfmei@126.com