横纹肌溶解综合症的研究进展

陈斌专，王妍春，2

1广东药科大学，广东 广州 510006；2中国人民解放军广州军区广州总医院，广东 广州 510010

横纹肌溶解综合症的研究进展

陈斌专1，王妍春1，2

1广东药科大学，广东 广州 510006；2中国人民解放军广州军区广州总医院，广东 广州 510010

横纹肌溶解综合症（RM）是指由各种原因所致的横纹肌的破坏和崩解，使得肌酸激酶、肌红蛋白等细胞内成分进入血液循环，引起机体内环境紊乱，甚至急性肾功能衰竭的一组临床综合征。单纯的RM大多预后较好，但RM合并急性肾功能衰竭等严重并发症时，死亡率会大幅上升；研究表明，15%～40%RM患者合并急性肾功能衰竭，死亡率高达20%。明确的病因及是否合并并发症是决定患者预后的关键，近年来尽管很多学者对运动、药物、食物、感染、内分泌代谢性疾病等因素所致的RM做了一系列的动物实验及临床实验研究，但由于导致RM的病因多种多样，病理机制复杂且RM早期临床表现不典型，临床上仍很容易误诊和漏诊，更多RM的发病因素和发病机理以及合理、有效的治疗手段仍需进一步的临床研究。本文主要就RM的病因、病理机制及血液净化治疗等方面的临床研究进展作一综述，以期开拓临床医师对横纹肌溶解症的新视野，使其对RM能做到早预防、早发现、早治疗。

横纹肌溶解综合征；急性肾功能衰竭；病因；病理机制；血液净化治疗

横纹肌溶解综合症是指由各种原因所致的横纹肌的破坏和崩解，使得肌酸激酶、肌红蛋白等细胞内成分进入血液循环，引起机体内环境紊乱，甚至急性肾功能衰竭的一组临床综合征[1]。近年来，有关横纹肌溶解症的病因、发病机制及治疗手段方面的研究从未间断。临床确诊的RM患者大部分是病因不明的，使得治疗的难度大大增加，更多可能的致病因素，更加明确的发病机制以及切实有效的治疗手段，仍需临床上不懈的探索。本文综述了近年来横纹肌溶解综合症的发病因素，发病机制及治疗手段等方面的一些新发现和新成果，以加深临床医师对横纹肌溶解症的认识和理解。

1 横纹肌溶解综合症的病因及发病机制

横纹肌溶解综合症发生的因素很多，大致可划分为物理因素及非物理因素，其中物理因素包括：挤压与创伤、运动及肌肉过度活动、电击、高热等。非物理性因素有：药物、毒物、感染、电解质紊乱、自身免疫性疾病、内分泌及遗传代谢性疾病等。尽管引起横纹肌溶解的因素有很多，但其共同的病理生理学机制为细胞内外的各种电解质紊乱引起细胞膜的破坏，从而导致细胞内肌酸激酶、肌红蛋白等成分入血，进而出现一系列的临床表现。

物理性因素中挤压与创伤引起的RM最多见，挤压综合征是指肢体或躯干肌肉丰富的部位，受外部重物长时间的挤压损伤，造成大量肌肉组织缺血坏死，出现以肢体严重肿胀、肌红蛋白尿、高血钾为特征的临床综合征。挤压综合征发生时，骨筋膜室内压力急剧上升，压力长时间没有解除，导致肌肉缺血坏死，大量的肌红蛋白入血，肌红蛋白在肾小管沉积堵塞肾小管，导致肾小球滤过率急剧下降，从而发生急性肾功能衰竭。挤压和创伤导致的横纹肌溶解症在地震等自然灾害和战争时期较多发生[2-3]。由于灾害现场的条件不可能为患者提供血液净化治疗，因而现场碱化尿液及利尿变得尤为重要，其可避免肌红蛋白在肾小管中沉积，从而预防急性肾功能衰竭的发生。

运动及肌肉过度活动引起横纹肌溶解在国内外均有相关文献报道[4-6]。运动性横纹肌溶解症是指运动后肌纤维崩解断裂导致肌细胞内容物释放入血引起的临床综合征, 以肌痛、乏力、肌肉肿胀、深色尿及血中肌细胞内容物如：肌红蛋白和肌酸激酶等的含量增高为临床特征。肌肉过度活动状态所致的横纹肌溶解，常见于癫痫持续状态以及服用“摇头丸”等毒品后的过度兴奋状态。另外运动性横纹肌溶解还与性别、年龄、环境因素有关[7]。

在物理性因素中由高热及电击引起的横纹肌溶解也不少见[8-9]。气温或体温过高均可以引起横纹肌的损伤，进而导致横纹肌的溶解。热射病即是一个典型的例子，热射病即重症中暑。依据发病诱因分为经典型和劳力型，经典型为环境温度过高所致，劳力型为剧烈运动导致机体产热过多而散热不足或受损所致。劳力型热射病，高温和运动叠加在一起更容易发生横纹肌溶解。生理学表明电刺激能引起肌肉的收缩，但是电击的强度过大对肌肉的损伤是直接并且巨大的，严重的电击可致横纹肌溶解。

非物理因素中以药物引起横纹肌溶解较多见，其中他汀类降胆固醇类药物不良反应导致横纹肌溶解的报道近年来呈上升趋势。他汀的不良反应主要有肝损伤、肌病、新发糖尿病、认知功能改变和神经系统损害等，其中尤以肌病为常见的不良反应[10]，他汀类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对横纹肌有直接毒性作用，可致横纹肌溶解症[11]。另外，他汀类药物引起横纹肌溶解的危险因素有：高龄，女性，合并肾脏或肝脏功能不全、甲状腺功能减退症、糖尿病等疾病，大剂量给予他汀类以及合用贝特类、细胞毒类、大环内酯类及喹诺酮类抗生素、华法林、地高辛等药物[12-14]。因此临床长期运用他汀类药物时需定期监测血肌酸激酶、肌红蛋白等反应横纹肌溶解的血清学指标及评估其危险因素。

因食用水产品导致中毒的事件偶有报道，最早于1924年在波罗地海的Haff海滨被报道的“哈夫病”，即指患者食用水产品24 h内出现不明原因的横纹肌溶解综合症[15-16]。我国江苏南京的小龙虾事件，专家称小龙虾食用患者发生横纹肌溶解的病因可能系未知毒素。但是，目前尚未找到“小龙虾事件”的元凶，小龙虾的化学分析以及发病患者的血液和尿液检测中没有找到任何可能引起横纹肌溶解的毒素、药物以及相关危险元素[17]，梁婕等[18]甚至通过动物实验证明了食用小龙虾对老鼠无明显毒性作用。但是这并不能代表食用小龙虾不会导致横纹肌溶解，临床如遇到食用小龙虾等水产品后出现可疑横纹肌溶解的患者，我们应该引起足够的重视。

感染可以导致横纹肌的溶解。细菌或病毒的感染均可以导致横纹肌溶解，其中流感A病毒、流感B病毒、肺炎球菌、军团菌感染较其他病原体感染更容易发生横纹肌溶解[19]。其中流感病毒感染导致的横纹肌溶解症在国内外都有很多相关报道[20-22]。Moossavi等[23]还报道了丙型肝炎病毒相关的横纹肌溶解症的病例。当此类感染患者肌酸激酶进行性升高时应警惕并发横纹肌溶解，抗感染的同时应积极预防急性肾功能衰竭的发生，这是改善患者远期预后的重要环节。

严重的电解质紊乱可导致肌细胞的直接损伤，从而进一步引起横纹肌溶解。临床上引起横纹肌溶解的电解质紊乱以低钾血症、低磷血症、低钠血症，低钙血症等较为多见[24]。利尿剂的使用是临床导致电解质紊乱的最常见原因，临床使用利尿剂应常规检测血电解质水平，以便早期处理及预防包括横纹肌溶解在内的一系列严重并发症。

自身免疫性疾病如多发性肌炎和皮肌炎等可并发横纹肌溶解，皮肌炎合并系统性硬化或继发干燥综合征即重叠综合症时更易发生横纹肌溶解。皮肌炎发病率低，并发横纹肌溶解的皮肌炎发病率更低，但仍有少量报道[25-26]。皮肌炎主要损害对象即为横纹肌，另外可累计多个脏器，是由细胞及体液免疫介导的自身免疫性结缔组织病。皮肌炎并发横纹肌溶解时，大量的肌红蛋白经肾小球滤过并沉积于肾小管导致小管堵塞，从而肾小球囊内压进行性升高，最终导致肾小球滤过受阻引起急性肾衰竭。

内分泌及代谢性疾病方面以糖尿病或糖尿病急症并发横纹肌溶解症的报道较为多见[27-29]。糖尿病急症包括糖尿病酮症酸中毒，高血糖高渗状态，是糖尿病患者最常见的急性致死性并发症。糖尿病急症起病急，进展迅速，死亡率较高，且容易进一步引起多器官功能衰竭。严重的脱水是糖尿病急症的典型表现，失水过多导致血容量不足，从而组织器官灌流不足，缺血缺氧，ATP生成急剧减少，使得依赖ATP直接供能的钠—钾泵耗竭，最终细胞溶解坏死。因此临床对糖尿病及糖尿病急症治疗的同时应注意警惕其包括横纹肌溶解症在内的严重并发症。

2 横纹肌溶解与急性肾功能衰竭

2.1 横纹肌溶解的并发症

横纹肌溶解的众多并发症中以急性肾功能衰竭最为严重，死亡率最高。其重要的发病机制为横纹肌溶解时，肌细胞内大量的肌红蛋白进入血液循环，肌红蛋白经肾小球滤过，肾小管内肌红蛋白浓度上升，小管内的肌红蛋白可形成管型堵塞肾小管，引起管腔内压力上升，最终导致肾小球滤过受阻。Zorova等[30]用动物实验证明了血液中高浓度的肌红蛋白会严重损伤肾脏组织。Panizo等[31]指出在尿液酸性环境下，肌红蛋白容易分解成亚铁血红素和珠蛋白，亚铁血红素可诱发氧自由基生成及清除血管舒张因子一氧化氮，导致相应的肾小管上皮细胞脂质过氧化损伤及小管缺血性损伤，从而引起急性肾功能衰竭。这为碱化尿液治疗的有效性提供了有力的佐证。另外，肌酸激酶水平增高，低白蛋白血症，凝血酶时间延长及代谢性酸中毒等均是横纹肌溶解并发急性肾功能衰竭的危险因素[32]。

2.2 横纹肌溶解的临床表现及相关辅助检查项目

临床表现包括原发病表现，如重症中暑、皮肌炎、感染中毒等；横纹肌溶解本身表现，如局部表现为肌肉疼痛、肿胀、肌无力，全身表现有发热、恶心呕吐、心动过速、乏力、精神异常等；并发症表现，如电解质紊乱、代谢性酸中毒、急性肾损伤、低血容量性休克、弥散性血管内凝血等[33]。常用辅助检查项目有：肌酸激酶，血、尿肌红蛋白，尿沉渣，血肌酐，血尿素氮，电解质，血小板，凝血功能，肌肉活检，影像学检查等。肌酸激酶是反映肌细胞损伤最敏感的指标，不仅用于诊断，也用于判断预后。Safari等[34]通过Meta分析报道了肌酸激酶用来预测横纹肌溶解发生的重要性。Mcmahon等[35]更通过临床数据分析制定出了横纹肌溶解患者出现肾功能衰竭或死亡的风险评估表，其中就包括肌酸激酶、血磷、血钙等指标。一般肌酸激酶在肌损伤12 h后开始升高，1～3 d达高峰，3～5 d开始下降，下降缓慢常提示进行性肌肉损伤。另外横纹肌溶解可见血、尿肌红蛋白增高、棕色色素管型、血肌酐水平升高、血尿素氮/肌酐比率低、电解质紊乱，代谢性酸中毒等。

2.3 横纹肌溶解诊断

横纹肌溶解诊断包括3个部分, 即病因诊断，横纹肌溶解的诊断及并发症的诊断。病因诊断指明确能引起横纹肌溶解的病因；横纹肌溶解的诊断包括典型的临床表现及相关的实验室检查；并发症的诊断主要指急性肾功能衰竭等。横纹肌溶解排除原发性肾脏疾病如伴下列情况之一者提示并发肾脏病变，如：少尿、血尿素氮＞14.3 mmol/L、血肌酐＞176.8 μmol/L、血尿酸＞475.8 μmol/L，血钾＞6 mmol/L，血磷＞2.6 mmol/L，血钙＜2 mmol/L。

2.4 横纹肌溶解的治疗

首先是病因治疗，如控制感染、解除肌肉挤压、停用相关药物等。其次是横纹肌溶解本身的治疗，如纠正水电解质紊乱紊乱，酸中毒时碱化尿液维持酸碱平衡以保证内环境稳定，利尿脱水促进毒素排泄等。最后是并发症的治疗，目前临床上主要是针对并发急性肾功能衰竭的相关治疗措施，除基础治疗外，最为直接、有效的手段是血液净化治疗，其可以在短期内改善患者症状、防止肾功能恶化、提高治愈率、降低临床病死率[36]。

临床上血液净化治疗的模式很多；什么样的净化模式最适合横纹肌溶解综合征并发急性肾功能衰竭的患者一直是临床研究的焦点。目前临床上常用的血液净化方式有血液透析、血液滤过、血液灌流、持续肾脏替代治疗、血浆置换、血浆滤过吸附及腹膜透析等。血液净化方式的选择主要由血液中毒素分子的大小所决定。普通的血液透析只能清除相对分子质量在0～5000 D的小分子物质，而血浆置换及吸附主要用于清除相对分子质量大于10 000 D的大分子物质。横纹肌溶解并发急性肾功能衰竭患者血液中除急性肾功能衰竭常见毒素外还有横纹肌溶解所导致的特有物质如肌红蛋白、肌酸激酶、各种酶及补体等。一部分研究表明, 普通的血液透析很难清除像肌红蛋白这样的大分子物质，必须同时应用血液灌流、血液滤过或血液吸附等净化方式才能有效的清除这一类大分子物质，但是多种因素制约着这些血液净化方式的应用，如患者经济水平、患者所处地域医疗卫生水平及条件等。目前单纯的血液透析或持续肾脏替代治疗仍为临床上横纹肌溶解合并急性肾功能衰竭患者的首选治疗手段。连续性肾脏替代治疗方式中以连续性静脉静脉血液滤过加血液透析及连续性静脉静脉血液滤过加血液灌流为主。尽管连续性肾脏替代治疗能更好的维持血流动力学及内环境稳定，但仍有一部分研究指出单纯的血液透析治疗效果不一定劣于连续性肾脏替代治疗[37-38]。血液净化方式的选择受多方面因素的影响，不同的方式有各自优缺点，可以肯定的是血液净化治疗对横纹肌溶解并发急性肾功能衰竭患者短期症状的控制及远期预后的改善有不可替代的作用。

3 讨论

横纹肌溶解症发病因素多种多样，病理机制复杂，临床表现不典型，早期很难发现，极易漏诊和误诊，能明确其病因且能在其未合并严重并发症之前进行基础治疗和血液净化治疗，是改善患者预后、降低死亡率的关键。单纯的血液透析与连续性肾脏替代治疗比，究竟哪种方式更加有效，目前尚无定论，更多可能的发病因素，发病机制以及何种血液净化方式最能有效的排出患者体内的毒素分子，改善患者预后，降低死亡率仍需进一步的临床研究。

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Progress of rhabdomyolysis syndrome

CHEN Binzhuan1, WANG Yanchun1,2

1Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China;2Guangzhou General Hospital of Guangzhou military area command of PLA, Guangzhou 510010, China

Rhabdomyolysis (RM) is a group of clinical syndromes.It refers to the destruction and disintegration of striated muscle caused by various causes. It makes creatine kinase, myoglobin and other intracellular components enter into the blood circulation; causes environmental disorder in body and even acute renal failure. The majority of RM have a good prognosis and it will be greatly risen when it develops ARF. Studies have shown that about 15%-40% of RM patients may concurrent with ARF, and the mortality were up to 20%. Definite etiology and complication are the key to determine the prognosis of the patients. In recent years, many researchers have done a series of animal experiments and clinical studies in RM resulting from drugs, food, infection and endocrine metabolic disease. But due to the complex pathomechanism and atypical clinical manifestation of RM, it is still easy to misdiagnosis and missed diagnosis in clinical. So, we should explore the etiology,pathogenesis and its reasonable and effective treatment. In this paper, we reviewed the clinical research progress in etiology,pathogenesis and blood purification therapy of RM aiming to exploit new views for clinical doctors and make sufficient preparation for earlier prevention, discovery and treatment.

rhabdomyolysis; acute renalfailure; etiology; pathomechanism; blood purification therapy

2017-06-30

陈斌专，在读研究生，E-mail: 1591768747@qq.com

王妍春，博士，副主任医师，E-mail: gz623@163.com