生脉注射液治疗慢性心力衰竭机制研究进展

陆 璇，徐 强

（1.天津中医药大学2014级硕士研究生，天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

生脉注射液治疗慢性心力衰竭机制研究进展

陆 璇1，徐 强2

（1.天津中医药大学2014级硕士研究生，天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

心力衰竭是由各种心脏结构异常或功能性疾病引起的心脏充盈和泵血能力下降的复杂综合征，是绝大多数心血管疾病的严重阶段和终末期结局。中药治疗慢性心力衰竭的作用机制研究近些年开始逐渐明朗，其中生脉注射液研究较多，临床效果也尤为突出。现就生脉注射液治疗慢性心力衰竭的相关机制综述如下。

1 调节神经体液机制

交感神经系统的异常激活是慢性心力衰竭患者终末期心功能恶化的重要原因之一。在心衰发生发展过程中，交感神经兴奋，释放儿茶酚胺类物质并作用于心肌细胞β受体而提高心率，增加心肌耗氧。但长期的交感神经刺激可以使β受体对儿茶酚胺类物质的反应进行性减退，直至后期可由于β受体的密度下调以及β受体与G蛋白的功能性失耦联造成受体减敏现象，最终导致心脏收缩与舒张功能的下降，加速心脏重构［1］。因此，抑制交感神经系统活性成为治疗心力衰竭的重要研究方向。近年来一系列研究证实心率的变异性可以作为交感神经和迷走神经之间平衡状况的指标，它的降低可以反映出交感神经兴奋性逐渐增强，并且在心衰患者中，心率的变异程度与左室射血分数水平呈负相关［2-3］。孙国荣等［4］观察生脉注射液对慢性心衰患者心功能以及心率变异性的影响，应用24h动态心电图检测心率变异性（HRV），并分别在治疗前后应用超声心动图检测患者心输出量（CO）、心搏出量（SV）、心脏指数（CI）和左室射血分数（LVEF）水平，结果显示2周后生脉注射液组HRV、CO、SV、CI、LVEF均较西药对照组显著升高（P＜0.05）。

RAAS系统的过度激活使血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌增加。血管紧张素Ⅱ可以增加收缩蛋白的合成，同时能够刺激肾上腺皮质球状带合成分泌大量醛固酮，使成纤维细胞转变为胶原纤维，最终导致心肌纤维化，加速心室重构。郭桂英等［5］观察生脉注射液治疗心力衰竭后1天、3天、5天、7天血管紧张素的含量，发现血管紧张素Ⅱ水平显著降低，由此阻断醛固酮的生成途径，抑制RAAS系统的过度激活，一定程度逆转心室重构，延缓心衰的发展。

2 改善心肌代谢

心衰发展的各个阶段均有心肌能量代谢的损害，氧自由基在其中发挥着重要的作用。氧自由基生成过多或抗氧自由基物质活性降低，可以使机体内氧自由基大量堆积，引起脂质过氧化，造成过氧化损伤，诱导心肌细胞凋亡，最终使心室重构和心功能减退。而超氧化物歧化酶（SOD）被视为清除氧自由基能力的指标，它可以增强心肌抗氧化能力，保证心肌细胞免受脂质过氧化损伤。丙二醛（MDA）是脂质过氧化过程产生的脂质过氧化物，其含量可反映细胞损伤的程度［6-7］。生脉注射液可以通过清除氧自由基，增强血清SOD活性，减少脂质过氧化反应，来保护心肌细胞线粒体，改善心功能。范阜东等［8］将具有心脏瓣膜病，以及先天性心脏病等手术指征并伴有纽约心功能分级（II级）的心衰患者随机分为西药对照组和西药加用生脉注射液治疗组，治疗组在术前3天加用生脉注射液，术中心脏停搏液中加入30mL生脉注射液静脉滴注，两组检测血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。结果发现治疗组手术开始前血清SOD活力高于对照组（P＜0.05），而术后24h治疗组血清MDA水平明显低于对照组（P＜0.05）。

3 抑制炎性细胞介质

多种炎性介质的复杂作用能够决定疾病的最终转归。心衰在初始阶段，由于心脏损伤或基因序列的突变，单核细胞分泌的大量致炎性因子。而促炎介质不断增加，生物活性不断增强，反过来可加重心衰［9］。娄卫民等［10］观察生脉注射液联合舒血宁对心衰患者高敏C反应蛋白（hs-CRP）的影响。结果发现生脉注射液联合舒血宁治疗组相比西药治疗组hs-CRP水平显著降低（P＜0.05）。Hs-CRP不仅是反映炎性反应的指标，同时其本身还具有促进动脉粥样硬化斑块破裂及局部血栓形成的作用，可以作为冠心病事件的独立预测因子，对改善预后有意义重大［11］。此外，白细胞介素同样是近些年研究热点之一，IL-1、IL- 8等炎性因子可以促使心肌细胞表达诱生型一氧化氮（iNOS），并通过鸟苷酸环化酶途径阻止钙离子内流，产生负性肌力作用，降低心肌收缩力，促使心肌细胞凋亡，使心腔不断扩大，加重心力衰竭。宋莹莹等［12］用ELISA方法检测心衰患者血清中IL-1、IL-8、IL-12和IL-18的表达，结果与模型组对比，生脉注射液组IL-1、IL- 8、IL-12和IL-18含量下调更明显（P＜0.05）。

4 抑制心肌纤维化

心衰发展过程中，心肌间质的重构主要是由于心肌细胞胞外基质合成和降解失衡，在缺血、缺氧、炎症等各种致病因素不断作用下，成纤维细胞不断增殖，并向肌成纤维细胞表型不断转化。胶原合成逐渐增加，而降解不断减少，导致胶原大量沉积，最终导致心肌纤维化［13］。实质是心室肌胶原容积分数（CVF）增高，而在胶原纤维中，有一种特有的胶原蛋白羟脯氨酸（Hyp），它只在弹性蛋白存在少量，其他蛋白中均不存在，所以它可以准确反应胶原代谢情况［14］。唐昱等［15］采用Iso 5mg.kg-1.d-1皮下注射制造大鼠心肌纤维化模型，应用分光光度法检测Hyp、CVF浓度，结果显示生脉注射液能够显著降低CVF、Hyp的含量（P＜0.01）。

5 改善心脏泵血功能

心脏泵血功能下降是心力衰竭最基本改变，心衰过程中左室收缩功能异常导致泵血功能下降。因此，左室容积及射血分数是衡量左心室功能的重要指标。以往较多文献研究中均已证实生脉注射液能够通过提高左室收缩、舒张末期内径及左室射血分数来改善心功能。此外，马成彬等［16］通过二维超声斑点追踪显像技术观察常规西药组和生脉注射液组各个节段收缩期峰值的纵向应变（LS）以及纵向应变率（LSR），结果发现生脉注射液组LS、LSR、LVEF有明显提高（P＜0.05），左室收缩改善显著。

6 改善心室复极及降低QT离散度

心衰患者体表心电图QT离散度（QTd）普遍延长，QTd的延长反映心室肌细胞复极速度减慢，在不同阶段存在复极差异性和异质性，期间极易产生多发性折返激动，这正是发生心衰后恶性心律失常的电生理基础之一。研究认为，QT离散度与慢性心力衰竭严重程度呈正相关，是预测在心力衰竭发展过程中发生恶性心律失常的重要指标［17］。史培杰等［18］观察53例心力衰竭患者用生脉注射液治疗前后QTd的改变，结果治疗后治疗组QT离散度显著降低。王志强［19］用生脉注射液治疗慢性心功能不全，测定入院当天、治疗6周和6个月时间心衰患者的QTd，并同时观察恶性室性心律失常事件发生情况。结果生脉注射液能够降低QTd，减少恶性心律失常的发生。

7 抗血栓形成

心衰患者存在内皮细胞受损和血小板活化，因此导致血栓发生率增高，且与心力衰竭的严重程度密切相关。一旦内皮细胞受损，内分泌功能功能发生障碍，血管假性血友病因子（vWF）分泌增多，并与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物（GPⅡb/Ⅲa）结合，使血小板激活，聚集在内皮损伤处形成微血栓，且血浆中vWF含量与损伤程度呈正相关。而P-选择素是细胞表面高度糖基化的单链跨膜糖蛋白，内皮细胞受损时，可以被活化的血小板可持续表达［20-21］。张育彬等［22］在常规西药治疗基础上加用生脉注射液治疗慢性心力衰竭，结果血浆P-选择素、vWF，D-二聚体明显下降。韩宇［23］用低分子肝素钠联合生脉注射液治疗伴有心衰的围生期心肌病，与阿司匹林抗血小板治疗的对照组比较，不仅各项心功能指标改善显著（P＜0.05），且D-二聚体水平也下降明显（P＜0.05）。

8 小 结

生脉注射液治疗心力衰竭主要通过调节神经体液机制、改善心肌代谢、调节炎性介质、抑制心肌纤维化、改善心脏泵血功能、抗血栓、改善心室复极等具体机制达到的。它具有中成药成分的多样性、多靶点的特点，可以从多个方向延缓心力衰竭的发展，其中诸多机制可以改善心室重构，这在治疗心衰方面至关重要。近期有研究表明microRNA参与了心脏重构的病理生理过程，并且影响心肌纤维化，诱导心肌细胞的凋亡，最终导致心力衰竭［24］。其中，microRNA－499作用尤为突出［25］，其可以通过提高钙调赖磷酸酶的活性以及抑制发动相关蛋白1（Drp1），来调节线粒体裂解，最终使心肌细胞凋亡，加重心衰的发展。而生脉注射液是否可以通过对microRNA基因表达的调控来改善线粒体功能，从而抑制心衰后心肌细胞的凋亡，成为研究的热点。

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R256.214.161

A

1004-2814（2017）03-0334-03

2016-10-26

国家自然基金（81273939）

徐 强