干燥综合征中医治疗研究现状

周 敏，曹文富

（1.重庆医科大学第一临床学院2014级硕士研究生，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400016）

综 述

干燥综合征中医治疗研究现状

周 敏1，曹文富2

（1.重庆医科大学第一临床学院2014级硕士研究生，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400016）

干燥综合征（Sjogren’s Syndrome，SS）是一种主要侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺及泪腺为主的慢性炎症性自身免疫性疾病［1］，典型表现为口、眼干燥，也可累及腺外其他器官而出现多系统损害的症状，其病因及发病机制尚不十分清楚，也无根治方法。目前西医对SS的治疗目的主要是缓解症状、阻止疾病发展、延长生存期限等［2］。主要包括局部治疗、全身治疗两方面。局部治疗包括应用人工唾液、唾液代用品、人工泪液及促腺体分泌药物如毒蕈碱受体激动剂毛果芸香碱、西维美林、匹罗卡品等来改善口干、眼干以及其他部位的干燥症状；全身治疗主要是应用糖皮质激素和（或）免疫抑制剂等来控制和延缓自身免疫反应引起的组织器官损害进展［3］。以清除B细胞为主的生物制剂如抗CD20、抗CD22抗体用于治疗SS仍处于探索中，也有用颌下腺唾液替代泪液，采用自体颌下腺移植治疗SS性干眼症的报道。中医辨证论治改善临床症状、控制病情效果显著，综述如下。

1 理论研究

20世纪80年代路志正教授首创“燥痹”病名，认为其是风湿病的一种，由燥邪而致，以肢体关节枯削疼痛、孔窍干燥为主要临床表现的一类疾病［4］。1989年全国中医痹证专业委员会明确将SS命名为“燥痹”。《黄帝内经》首次提及“燥胜则干，津之为液，润肤充身泽毛，若雾露之溉，故津充则润，津亏则燥”，是对燥邪致病特点的概括。《证治准绳·杂病》载：“阴中伏火，日渐煎熬，血液衰耗，使燥热转为诸病……在手足则萎弱无力。”说明阴津亏虚则不能滋养脏腑筋骨、四肢百骸、经络九窍。基本病机为气阴两虚，津亏燥毒血瘀，治疗应遵“燥者濡之”之旨。多项治疗 SS 的 Meta分析结果证实，中医治疗SS较西医疗效更好，改善临床症状、泪腺及唾液腺功能均优于西医对症治疗和免疫抑制疗法［5-6］。

2 临床研究

冯兴华以脏腑和气血阴阳为纲，将SS分为肝气郁滞、肝肾阴虚、心脾气虚（或兼血虚）、心肾不交、脾肺气虚、脾肾阳虚（或兼气虚）、肺肾阴虚、肺胃阴虚8个基本证型［7］。马武开等［8］发现95%患者有典型的舌象表现，提出以舌诊为辨证分型依据，分为阴虚内热、气阴两虚、气（阳）虚失运、气滞血瘀4个基本证型。目前多根据《实用中医风湿病学》干燥综合征辨治要点，分为气阴两虚证、阴虚津亏证、阴虚热毒证、阴虚血瘀证。

2.1 辨证论治

气阴两虚证。鲁璐等［9］将58例SS患者随机分为治疗组30例和对照组28例，治疗组以益气养阴为治法、自创益气增液汤（生地、麦冬、黄芪、白芍等）进行治疗，对照组以口服硫酸羟氯喹片治疗，3个月后总有效率治疗组83.3%、对照组57.1%（P＜0.05）。王琬茹等［10］将80例气阴两虚型SS患者分为治疗组和对照组各40例，治疗组予补肾清热育阴汤（ 生地黄、山茱萸、山药等），对照组口服硫酸羟氯喹片。结果显示总有效率治疗组87.5%，显著优于对照组55.5%（P＜0.05），且治疗组疾病活动指数、中医证候积分及ESR、CRP、IgM均较治疗前明显下降（P＜0.05）。

阴虚津亏证。姚自凤等［11］认为SS为津伤化燥，阴液亏虚，失其濡养滋润所致，用增液汤为基础方滋阴润燥，治疗SS20例。显效8例，有效11例，总有效率95%。血浆中环磷酸腺苷（cAMP）的水平可以反应阴阳变化，阴虚者cAMP水平升高［12］。吕红梅等［13］通过对20只小鼠模型灌胃给予石斛合剂治疗21天，以唾液流率、饮水量和cAMP的变化情况为观察指标，21天后cAMP明显下降，提示石斛合剂有滋阴的作用。

阴虚热毒证。缪华等［14］用二鬼玉液汤（生黄芪、山药、知母等）治疗SS50例，对照组50例用六味地黄丸治疗，3个月后总有效率治疗组96%、对照组72%（P＜0.05）。朴雪梅［15］将90例PSS患者分为治疗组和对照组各45例，治疗组用解毒通络生津方（白花蛇舌草、密蒙花、当归、生山楂、麦冬、北沙参、熟地黄），对照组用硫酸羟基氯喹片治疗，治疗12周后两组CRP、ESR及血清YKL-40水平较治疗前均明显降低（P＜0.01），治疗组疗效优于对照组（P＜0.01）。

阴虚血瘀证。尹学永等［16］用益气养阴活血方（黄芪、黄精、太子参、山药等）治疗SS55例，对照组55例给予硫酸羟氯喹片。总有效率治疗组89.09%，对照组70.91%（P＜0.05）。王法明等［17］自拟益气活血汤（徐长卿、穿山龙、鬼针草等）治疗SS合并白细胞减少46例，结果疗效明显优于西药对照组（P＜0.05）。

2.2 中药复方治疗

清开灵颗粒主要为金银花、板蓝根、水牛角、栀子、黄芩苷等组成，具有清热解毒、凉血利咽喉等功效。郝桂锋等［18］用清开灵颗粒治疗SS27例，总有效率88.9%，且RF、ESR、CRP、IgG水平降低（P＜0.05）。钱先等［19］用生津润燥养血颗粒（北沙参、麦冬、石斛等）治疗SS阴虚津亏证240例，结果治疗6周后口干、眼干症状改善。张水艳等［20］将60例SS患者分为两组，治疗组30例予以金菊清润胶囊口服，对照组予以羟氯喹。结果金菊清润胶囊能有效改善SS中医证候疗效，缩短临床起效时间，改善唾液流率及泪流率。刘志等［21］用甘皂口服液（甘草、皂角刺、生地和丹参等）治疗SS40例，总有效率为85%，证实甘皂口服液可降低中医证候积分，抑制炎症反应，改善部分实验室指标。李芳等［22］用复方甘草酸苷注射液治疗SS36例，总有效率治疗组88.89%、对照组71.88%（P＜0.05）。何晓明等［23］予以复方苦参注射液治疗SS45例，结果口、眼干燥明显改善。

2.3 中药有效成分制剂治疗

侯志铎等［24］用雷公藤多苷治疗45例SS24周，ESSDAI（病情评估指数）分值有明显下降（P＜0.01），眼干和关节痛症状也有不同程度改善，IgG、红细胞沉降率和C反应蛋白升高的比率也逐步下降（P＜0.05或＜0.01）。白芍总苷是白芍的主要有效成分，占其总量的90%以上［25］，已证明其治疗 SS的有效率及安全性，其有抗炎、抗氧化、调节免疫等作用，主要是通过抑制黏附分子-1、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子和3-硝基酪氨酸蛋白达到治疗作用［26］。

2.4 针刺治疗

杜革术［27］针刺睛明、廉泉、曲泽、气海、血海、三阴交、太溪、太冲、廉泉、气海，治疗SS40例，总有效率82.5%，同时ESR、IgG、IgM、IgA显著降低（P＜0.05）。张雪丽［28］用润燥通络针刺法（脏腑背俞穴、循经远道取穴、局部取穴）治疗SS30例，结果总有效率56.7%，明显优于对照组人工泪液和激素疗法（P＜0.05）。崔小灿等［29］取地仓、颊车、廉泉、足三里、三阴交给予电针治疗，对照组给予茴三硫口服。总有效率治疗组91.7%，对照组20.8%（P＜0.05）。Lei Yang等［30］对针灸治疗干眼综合征的文献进行分析，发现治疗后BUT、Schirmer测试、角膜荧光素染色，针刺组均明显长于人工泪液组（P＜0.01）。

3 动物实验研究

研究热点主要集中在T细胞亚群、Th1/Th2细胞因子失衡、水通道蛋白AQP等［31］。

免疫抑制作用研究。许多研究表明SS的泪腺、涎腺中有大量的T细胞浸润，可分泌促炎性细胞因子，如TNF-α和IL-1β等，免疫炎性因子不仅介导免疫炎性反应，破坏腺泡细胞组织结构，更是介导神经毒性损伤的直接原因之一，诱发甚至加重外分泌腺组织病理损伤。陆妍等［32］将18只雌性NOD小鼠随机分为SS模型组、雷公藤多甙片对照组、半夏芩连汤治疗组各6只，并设空白对照组6只。各组采用相应处理12周后，结果治疗组与对照组颌下腺、腮腺组织及血清IL-17、IL-6、M3R、AQP5 mRNA转录及蛋白表达水平均明显下调。提示半夏芩连汤抑制干燥综合征NOD模型鼠外分泌腺免疫炎性损伤的分子机制可能与其调控TH17/IL-17免疫途径有关。吴国琳等［33-34］对NOD小鼠予以中药养阴益气活血煎剂治疗，结果血清和颌下腺TNF-α、IL-1β水平下调，颌下腺组织Fas、FasL蛋白表达降低，颌下腺组织损害改善。杨佳等［35］采用弗氏完全佐剂及同种鼠颌下腺抗原联合诱导SS动物模型，以新风胶囊灌胃治疗，结果TNF-α和IL-17的表达显著降低， IL-4、TGF-β1、IL-10升高（P＜0.05），且大鼠饮水量显著减少，体质量显著增加，大鼠体质量与 IL-17 和 TNF-α呈负相关。钟琴等［36］给予SS模型小鼠不同剂量的白芍总苷注射，对照组给予泼尼松，结果显示白芍总苷能够增加SS模型小鼠唾液流量，降低CD4+T细胞及CD4+/CD8+T比值，且以中、高剂量组及醋酸泼尼松组作用明显（P＜0.01）。Chun Lei Li等［37］将27只8周龄雌性小鼠随机分为3组各9只，分别每天给予TGP、羟氯喹和生理盐水灌胃，结果TGP能通过消除炎症而改善唾液腺功能、使自身抗体减少，延缓唾液分泌，延缓SS发病。研究NOD小鼠模型发现TGP延迟SS的病变可能通过抑制Th1和Th17细胞介导的炎症过程。史云晖等［38］采用活血解毒方（丹参、川芎、玄参等）治疗SS小鼠，结果NOD小鼠颌下腺炎症减轻，唾液分泌量增加，血清中BAFF、BAFF-R、IFN-r及颌下腺BAFF、BAFF-R的水平降低。

AQP5作用研究。AQP5主要分布于腺体腺泡细胞顶膜面，主要功能是参与水转运，引起腺体分泌。AQP5的表达和分布异常可导致唾液、泪液分泌障碍。郝桂锋等［39］探讨不同清热中药对SS模型鼠颌下腺水分子转运功能的干预作用，提示清热中药可通过改善小鼠颌下腺AQP5表达来改善SS水分子转运功能，并减少小鼠饮水量，增加唾液分泌量，尤其以青蒿、大青叶、半枝莲作用明显（P＜0.05），可能与清热解毒中药的免疫调节、抗炎、抗病毒等作用有关。刘燕等［40］用M受体阻滞剂4-DAMP和阿托品、肾上腺受体阻滞剂酚妥拉明，制作3组口干症大鼠模型，用津血源灌胃，结果显示津血源治疗组颌下腺细胞AQP5蛋白量的表达明显增加、唾液分泌增加，其机制可能是通过毒蕈碱M受体（ 尤其是M3受体）、肾上腺素受体介导的作用途径，使唾液腺细胞膜AQP5表达增加，促进了唾液分泌。张前德等［41］用SS模型小鼠离体颌下腺灌流法测试丹芪颗粒（丹参、黄芪，按照2∶1的混合比例配制）对唾液腺刺激程度。结果丹参对唾液腺有轻度直接促进作用，黄芪也有类似的作用，但两者促进唾液分泌的途径不同，丹芪颗粒可能通过增强颌下腺水分子通道的开放，增加M3受体敏感性，上调AQP5表达，从而改善唾液腺分泌功能、增加唾液流量，缓解SS口腔干燥症状。田孟江等［42］动物实验研究显示养肺滋阴汤对AQP5也有显著提升作用。

4 小 结

中医治疗SS通过辨证论治，在改善症状体征、避免药物不良反应、减少复发率、提高生活质量等方面有很大的优势，但仍存在诸多问题，如缺乏循证医学证据，缺乏对于SS的病因病机及治疗药物作用机制足够的解释和研究，缺乏统一的中医辨证分型、治疗方案，缺乏长期疗效观察和大样本的系统性研究，缺乏统一规范的疗效标准。因此，应进一步加强实验和临床研究，规范辨证、治疗及评价标准。

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A

1004-2814（2017）03-0316-04

2016-10-17

曹文富