参芪扶正注射液预防蒽环类药物心脏毒性临床观察

陈恕之, 祁小明, 钱德元, 员宝娟

(江苏省南京鼓楼医院集团仪征医院, 江苏 仪征, 211900)



临床药学

参芪扶正注射液预防蒽环类药物心脏毒性临床观察

陈恕之, 祁小明, 钱德元, 员宝娟

(江苏省南京鼓楼医院集团仪征医院, 江苏 仪征, 211900)

蒽环类化疗药; 心脏毒性; 参芪扶正注射液; 右丙亚胺

蒽环类药物是临床常用的蒽环类化疗药物，广泛应用于白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肉瘤等恶性肿瘤，该类药物主要不良反应为心脏毒性和骨髓抑制等，尤其是剂量累积性心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，甚至初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，该不良反应有可能影响患者终生，因此早期监测和积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要[1]。右丙亚胺是目前获批唯一临床上用于预防蒽环类药物心脏毒性的药物，能络合蒽环-铁鳌合物中的铁，减轻脂质过氧化物产生的心脏毒性[2]。参芪扶正注射液有益气扶正之功效，对蒽环类药物所致的心肌损害有一定的保护作用。本研究将二者联合使用与右丙亚胺单用、参芪扶正注射液单用进行疗效比较，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009—2015年121例恶性肿瘤患者(其中2例中途退出研究，实际入组119例)，其中乳腺癌95例，胃癌4例，肉瘤3例，急性白血病4例，淋巴瘤13例，多发性骨髓瘤2例。患者年龄20～72岁，中位年龄55岁。将入组患者用随机化分组原则分为A组(对照组)、B组(参芪扶正注射液组)、C组(右丙亚胺组)、D组[参芪扶正注射液联合右丙亚胺(联合用药)组]。各组患者资料差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。入组标准: ① 所有患者均有明确诊断; ② 蒽环类化疗药物累计使用量均低于能引发心脏毒性的药物剂量下限(阿霉素累积剂量不超过450 mg/m2, 表阿霉素累积剂量不超过1 100 mg/m2, 柔红霉素累积剂量不超过900 mg/m2; ③ 无严重心脏基础疾病，心电图检查基本正常; ④ 血清肌钙蛋白CTnI检查正常，二维超声心动图检查 LVEF≥50%; ⑤ 体力状态: ECOG 评分≤2 分; ⑥ 生化检查结果: 血常规、肝肾功能正常。本研究通过相关伦理委员会审核。

1.2 治疗方法

对照组(A组)采用生理盐水溶液作为对照药物，仅予蒽环类药物单纯化疗，每次化疗使用蒽环类药物按照比例折合成多柔比星剂量约为30～60 mg/m2，每3～4周1次，连续化疗4个周期。参芪扶正注射液组(B组)采用参芪扶正注射液(丽珠集团利民制药厂生产)注射，规格每瓶250 mL。每次化疗前1 d开始加用参芪扶正注射液，疗程l 周; 右丙亚胺组(C组)采用右丙亚胺(江苏奥赛康药业股份有限公司提供)规格每支250 mg。化疗前30 min予右丙亚胺注射液，与蒽环类药物剂量比为10～20︰1, 快速静滴; 联合用药组(D组)化疗前30 min予右丙亚胺注射液，与多柔比星剂量比为10～20︰1，快速静滴，4组患者均要求完成4个化疗周期。4组患者治疗期间均可使用托烷司琼或格拉司琼止吐，化疗后出现骨髓抑制者可以使用粒细胞集落刺激因子(G-csf)和/或重组人白细胞介素11(IL-11)支持治疗。

1.3 观察指标

4组患者治疗前后均接受心电图、超声心动图和心肌酶(CTnI)检查(免疫比浊法)。心电图异常包括化疗后新出现的心律失常和ST-T段改变。 超声心动图检查主要记录左室射血分数(LVEF)。

1.4 统计学方法

2 结 果

4组共121例患者，B组有1例患者因使用参芪扶正注射液后出现头晕、口干、恶心等不适症状，停药后恢复，退出研究。D组有1例晚期肿瘤患者化疗2周期后评估无效，更换不含蒽环类药物化疗方案，退出研究。其余119例患者均完成4个周期化疗，完成研究的患者在研究过程未出现严重不良事件，无因心力衰竭退出研究的病例。

A、B、C、D组心电图异常率依次为50.0%、33.3%、23.5%、22.2%, 差异有统计学意义(P<0.05)。心电图异常包括ST段改变和心律失常, A、B、C、D组ST段改变率依次为35.7%、13.3%、11.8%、7.4%，差异有统计学意义(P<0.05); A、B、C、D组心律失常率依次为28.6%、33.3%、23.5%、18.5%, 差异有统计学意义(P<0.05)。

治疗前, A、B、C、D组的LEVF依次为(68.96±8.14)、(68.73±4.95)、(68.38±5.64)、(71.00±4.40)%, 治疗后依次为(68.89±6.64)、(67.73±4.88)、(68.09±5.68)、(71.85±4.30)%, 差分值依次为(4.07±3.23)、(1.00±1.41)、(0.29±0.94)、(0.15±0.72)%。4组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前, A、B、C、D组患者肌钙蛋白(CTnI)依次为(1.218±0.245)、(1.199±0.258)、(1.231±0.275)、(1.179±0.268) ng/mL, 治疗后依次为(1.435±0.475)、(1.381±0.463)、(1.370±0.394)、(1.312±0.378) ng/mL, 差分均值依次为(0.217±0.392)、(0.182±0.438)、(0.139±0.402)、(0.133±0.392) ng/mL。4组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

蒽环类药物系细胞周期非特异性药物，具有抗肿瘤谱广，作用强的特点，在临床上广泛应用。 但由于该药物与心肌的亲和力高于其他组织，使得心肌更易受到损害，通常其心脏毒性与累积使用剂量正相关，使得部分患者必须中断化疗，从而直接影响化疗效果，并且严重的心脏毒性(如严重心律失常、心功能衰竭等)甚至可能威胁患者的生命。蒽环类药物心脏损害机制尚不明确。目前学界普遍接受的假说有以下几种: ① 氧自由基损伤学说，在还原型辅酶I脱氢酶等多种还原酶的作用下，蒽环类药物的蒽醌基团被还原成半醌自由基，完成电子传递过程后生成超氧阴离子(O2-)和羟自由基(OH-), 导致线粒体及微粒体脂质过氧化，损伤心肌细胞。同时，蒽环类药物降低心肌细胞中抗氧化酶系(如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶等等)的含量，使自由基、超氧化物在心脏蓄积，加重心肌细胞的损伤[3]。② 铁离子代谢紊乱学说: 蒽环类药物进入体内，激活铁调节蛋白，使转铁蛋白受体的表达增加，细胞内铁沉积增加; 另外还与铁形成复合物，这种复合物不仅在体内形成活性氧，而且与心脏磷脂成分的亲和力很高，与其结合后导致多种细胞器膜结构功能受损从而产生心脏毒性[4]。③ 心肌细胞凋亡学说: 蒽环类药物可通过影响肿瘤细胞Fas和Bcl-2基因的表达启动心肌细胞凋亡程序，导致心力衰竭[3]。④ DNA损伤学说: 蒽环类药物可与拓扑异构酶相结合，插入DNA中形成复合物，后者抑制拓扑异构酶活性，使DNA双链裂解，细胞功能障碍，心肌细胞死亡[5]。右丙亚胺是螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)的亲脂性衍生物，进人体内后水解产生一种开环螯合剂ADR-925, 可去除蒽环-铁螯合物中的铁离子，减少半醌自由基及超氧离子的产生，减轻脂质过氧化，减少心肌细胞凋亡[6]。

参芪扶正注射液是由党参、黄芪精制而成，具有益气扶正功效。主要药性成分是黄芪皂苷和黄芪多糖，黄芪皂苷可抑制心肌细胞膜的Na+-K+交换，使细胞内Na+浓度升高，再通过Na+、Ca2+交换机制使细胞内Ca2+增多，导致心肌收缩性增强。其活性成分还能调节Na+-K+ATP酶，使cAMP水解减少，从而增加细胞内cAMP浓度而使心肌收缩力增强[7]。党参可提高心肌的超氧化物歧化酶活性，降低氧自由基含量，减少肌酸激酶的释放，使心肌收缩和舒张得到改善[8]。此外党参、黄芪还可以保护心肌细胞线粒体、溶酶体膜，从而保护心肌细胞，同时有营养心肌细胞、改善心肌细胞代谢的作用[9]。理论上讲，该药对预防和纠正化疗药物所致的急性心脏损害有一定作用。

本实验结果提示，参芪扶正注射液、右丙亚胺注射液及二者联合使用对改善蒽环类药物心电图ST-T段改变有效，但对防治蒽环类药物导致的心律失常副作用效果都欠佳。左室射血分数(LVEF)反映心脏的泵血功能。单用右丙亚胺及右丙亚胺联合参芪扶正注射液均对左室射血分数(LVEF)下降有保护作用且联合使用效果更佳。单用参芪扶正注射液组LVEF虽然在治疗前后对比差异显著(P<0.05), 但是其成对差分数值低于对照组，提示其在一定程度上能预防蒽环类化疗导致的LVEF的下降。肌钙蛋白(CTnI)是心肌细胞损伤的标志物，其数值大小一定程度反映心肌细胞损伤的严重程度。本实验结果提示，单用右丙亚胺或联合使用参芪扶正注射液都可以保护蒽环类药物对心肌的损伤，参芪扶正注射液组在治疗前后CTnI变化虽然有显著性差异(P<0.05), 但是该组在治疗前后成对差分均值仍优于对照组，说明能够在一定程度上保护蒽环类化疗药物对心肌细胞的损伤，而联合右丙亚胺效果更佳。综合本文以上的结果分析说明，参芪扶正注射液有改善蒽环类药物心脏毒性的趋势，对心脏有潜在保护作用，并且与右丙亚胺联合使用可能效果更明显。

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2016-11-20

R 914

A

1672-2353(2017)09-163-02

10.7619/jcmp.201709049