利妥昔单抗治疗激素和环磷酰胺抵抗的微小病变型肾病综合征达到长期完全缓解相关病例回顾和总结

陈东溟

利妥昔单抗治疗激素和环磷酰胺抵抗的微小病变型肾病综合征达到长期完全缓解相关病例回顾和总结

陈东溟

本文报道1例患有微小病变型肾病综合征的20岁男性患者，初始激素治疗有效，但由于不遵医嘱突然自行停药后复发，并且出现激素和环磷酰胺抵抗，在使用利妥昔单抗2次后病情很快缓解，即使CD19细胞恢复，患者的完全缓解时间亦达到35个月。文献回顾和总结提示，在CD19细胞恢复后，利妥昔单抗仍然对部分儿童和成人的复发和难治性微小病变型肾病综合征有作用。

微小病变；肾病综合征；利妥昔单抗；激素抵抗

1 病例资料

患者,男,20岁，2012年4月来诊，既往无其他明显疾病史和用药史，具备典型肾病综合征表现：明显的体液潴留，大量蛋白尿(15.29 g/d)，低蛋白血症(14 g/L)和高胆固醇血症(9.2 mmol/L)。肾功：血肌酐41 μmol/L，无镜下血尿，经实验室检查排除狼疮、血管炎、肝炎和浆细胞病。外院肾活检提示：肾小球、肾小管和间质均正常，免疫球蛋白和补体阴性，未进行电镜检查。由此确诊微小病变型肾病综合征(MCD)。

起始治疗方法：强的松60 mg/d；雷米普利5 mg/d；辛伐他丁10 mg/d；阿司匹林100 mg/d。由于该患者偶有低血压发生，所以未增加雷米普利的剂量。8周后患者达到完全缓解，强的松逐渐减量至25 mg/d。但是患者未遵医嘱，自行停止服用强的松，72 h内肾病复发，表现出反复的全身外周水肿、蛋白尿(0.86 g/d增加至12.66 g/d)、低蛋白血症(32 g/L下降至14 g/L)。此后，尽管重新进行了3个月的足剂量激素(60 mg/d)治疗，该患者仍然表现出对激素的抵抗效应，出现持续的全身水肿、大量蛋白尿和低蛋白血症。此后给予环磷酰胺(CTX)静脉冲击治疗，鉴于患者依从性差，并且为了减少药物的毒副作用，给予每月1次用药，剂量依次为0.5、0.75和1.0 g/m2，此期间强的松逐渐减量至停药，待冲击治疗结束后2个月，未见明确疗效，患者仍有进行性全身水肿、低蛋白血症(15 g/L)和大量蛋白尿(18.14 g/d)。此时，决定试验使用单克隆抗CD-20抗体利妥昔单抗(RTX)治疗，方法为每2周1次，共2次，每次500 mg。1个月后，患者症状缓解，水肿明显减轻，血白蛋白31 g/L，蛋白尿消失，CD19计数从93/μL下降到<1/μL，与药效一致。目前，尽管CD19计数回升，患者临床完全缓解已超过35个月。

2 文献回顾和总结

MCD是儿童肾病综合征最常见的原因，在成人约占10%～25%，接近75%的患者使用足量激素治疗有效但易复发[1]。钙调磷酸酶抑制剂和环磷酰胺常用于治疗频繁复发和激素抵抗的MCD，同时也可以减少激素剂量，但是这些药物不但有毒副作用，而且大部分患者在停药后复发。有提议对于难治性MCD，口服环磷酰胺比静脉给药更多地达到了缓解[2]，大量临床实验提示，二者均具有不可预期的复发和毒性作用[3]。

有报道，RTX可以治疗儿童激素依赖和环孢素依赖的肾病综合征[4-5]。单次输注RTX也显示出改善环孢素疗效，显著减少激素依赖型肾病综合征(SDNS)继发环孢素抵抗的激素治疗剂量[6]。在一项长期随访研究中，37例SDNS的患儿接受RTX治疗，其中26例达到12个月缓解，7例达到24个月缓解，并且没有进一步维持使用免疫抑制剂[7]。然而，RTX对儿童激素抵抗型肾病综合征(SRNS)的效果不一。Bagga等[8]对5例SRNS成功使用了RTX,其中2例为MCD。Prytua等[9]进行了一项多中心的调查问卷研究，表明RTX对儿童SRNS的有效率为44%。在另一项对4例儿童SRNS的研究中，使用单次剂量RTX后，无人达到持续的缓解，其中1例为MCD[10]。

最早对成人多次复发的MCD使用RTX有效的报道见于2007年[11]。此后陆续有一些报道对激素依赖型的MCD成功地使用了RTX[12-13]。Munyentwali等[14]通过平均29.5个月的随访，分析了对17例成人激素依赖的MCD使用RTX的结局，在第1个RTX疗程后,11例(65%)在平均26.7个月内没有复发，4例因CD19恢复而接受第2个RTX疗程，共12例最终摆脱了免疫抑制剂。

关于使用RTX治疗成人激素抵抗的MCD的资料极少。第1例报道于2008年，文章描述了1例激素和麦考酚酯抵抗的成人MCD在初始应用RTX的1年内保持完全缓解[15]。进一步的病例报道是1例23岁的激素和CsA抵抗的MCD在使用2次剂量的RTX后保持连续的完全缓解达1年[16]。近年来，Bruchfeld等[17]发布了1项16例成人MCD的长期随访研究，其中13例为激素抵抗，2例为多次复发，1例为激素和多种药物抵抗。研究中RTX的剂量为1 000～2 800 mg，其中13例在初始使用RTX后达到完全缓解，其余除1例激素和多种药物抵抗外，均达到部分缓解。

本病的复发常见于CD19细胞的再次出现，但这并不是普遍情况[12,14]。Guigonis等[5]在中位数时间为11个月的观察中发现了复发(22例患者中的3例)与CD19细胞增加的一致性，但是，其中仍有9例达到了持续的缓解。Sellier-Leclerc等[18]通过15个月反复输注RTX达到最低限度的CD19清除，然后评价本病的结局，结果发现，在没有维持口服免疫抑制药物的患儿中，有2/3出现了明确的CD19恢复之后而仍然达到长期缓解。关于RTX给药剂量的报道的结论不一，Munyentwali等[14]的研究中未发现RTX使用剂量与疾病复发之间的相关性。

本病例的独特性在于：即使CD19恢复，RTX对激素和环磷酰胺抵抗的MCD仍快速起效而达到持续的完全缓解。如前述，在小样本的激素敏感和依赖的MCD研究中，RTX已经越来越多地呈现出有效；然而，关于对多药物抵抗的成人使用RTX有效的报道很少。因此，应该通过一个严谨有序的多中心临床实验，研究RTX对MCD的作用，来循证是将RTX作为一线药物，或者仅用于那些激素依赖或激素抵抗的病例。

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Retrospect and summary of relative cases of sustained complete remission of nephrotic syndrome with steroid-and-cyclophosphamide-resistant minimal-change disease by rituximab therapy

CHEN Dong-ming

(Shenhe Sub-centre,Shenyang Emergency Centre,Shenyang 110014,China)

The article reports one case of nephrotic syndrome resulted from minimal-change disease in a 20-year-old male;predisone worked well initially,however,the disease relapsed and became steroid-and-cyclophosphamide-resistant after he stopped medicine administration suddenly,but responded rapidly to two doses of rituximab therapy.Complete disease remission has been sustained up to last follow-up (35 months) despite CD19 recovery.Literature retrospect and summary suggested that rituximab might have effect on some recurrent and/or refractory minimal-change disease in adults and children after CD19 cell recovery.

Minimal-change disease;Nephrotic syndrome;Rituximab;Steroid resistance

2016-10-27

沈阳急救中心沈河分中心，沈阳 110014

10.14053/j.cnki.ppcr.201703016