抗VEGF药物及微创玻璃体手术在眼后段疾病治疗中的应用

蒋依琳，高洪瑞

综述与讲座

抗VEGF药物及微创玻璃体手术在眼后段疾病治疗中的应用

蒋依琳，高洪瑞＊

眼后段相关疾病的临床治疗研究近年来取得了突飞猛进的发展，特别是抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的广泛应用和微创玻璃体手术技术的不断完善，使糖尿病视网膜病变、年龄相关黄斑变性、眼后段疾病继发的新生血管性青光眼（NVG）和复杂眼外伤等眼后段相关疾病的治疗取得了巨大进步，现就抗VEGF药物、微创玻璃体手术的特性及应用于眼后段相关疾病治疗的进展进行扼要综述。

抗血管内皮生长因子药物；玻璃体手术，微创；眼后段

近年来，随着眼科学及相关学科的不断发展，眼后段相关疾病的临床治疗研究也取得了突飞猛进的发展。特别是抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物的广泛应用和微创玻璃体手术技术的不断完善，使糖尿病视网膜病变、年龄相关黄斑变性、眼后段疾病继发的新生血管性青光眼（neovascular glaucoma，NVG）和复杂眼外伤等眼后段相关疾病的治疗取得了巨大进步，现简要综述如下。

1 抗VEGF药物在眼后段相关疾病治疗中的应用

1.1 抗VEGF药物及其相关特性眼后段疾病中有很多病变的发生、发展与VEGF密切相关。例如年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）、糖尿病视网膜病变等，其发病机制均与VEGF过量表达引起的新生血管异常增生有关。

VEGF是一种糖蛋白，能增强血管内皮细胞的有丝分裂，促进血管生成。VEGF广泛分布于人体组织器官，其中眼部的视网膜色素上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等均可表达，其对维持血管完整性起着重要作用，但过度表达则会促进血管异常增殖［1］。VEGF的生物学特性包括：（1）增强血管内皮细胞有丝分裂进而促进血管生成；（2）增加血管内皮通透性，直接或间接地促使血管生成；（3）可以抑制神经元凋亡，促进神经细胞的增生，对视网膜神经纤维有保护作用［2］。

抗VEGF药物可以通过调节VEGF的表达和控制其发挥作用而抑制病理性新生血管的形成。该类药物在眼科的使用是一个眼后段疾病有效治疗的重要里程碑，因为它改写了很多眼部新生血管性疾病不可治疗的历史，以前这些新生血管性疾病不管采取何种治疗手段往往最终都无法摆脱视功能丧失的后果，抗VEGF药物的出现和临床应用，使人们得以让新生血管消退从而挽救一部分患者的视力。目前国内在眼后段疾病中AMD使用比较多，它也是最早的临床适应证。现在也逐渐应用到了其他新生血管性疾病。

目前常用的抗VEGF药主要有3种：雷珠单抗（lucentis）、贝伐单抗（bevacizumab，avastin，阿瓦斯丁）、康柏西普（conbercept）等，其中康柏西普是由我国制药企业独立开发、具有自主知识产权的新型抗VEGF融合蛋白生物药物，它填补了我国在血管增生抑制因子生物制药领域的空白［3］。

1.2 抗VEGF药物在眼后段新生血管性疾病中的应用

1.2.1 年龄相关性黄斑变性近年来，年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）已成为我国主要致盲眼病之一。其中湿性ADM表现为脉络膜新生血管（CNV）形成，CNV起源于脉络膜并突破Bruch膜进入视网膜和色素上皮下间隙，这些新生血管与正常的健康毛细血管相比非常脆弱，极易导致局部出血及血液成分渗漏，继而导致视网膜光感受器细胞损坏，临床出现中心视力的明显下降。

AMD脉络膜新生血管的形成机制目前尚不十分清楚，研究资料表明炎症在其发生发展中起重要作用。炎症反应能促使细胞凋亡、造成多种生长因子过度调节，这些都是导致病理性血管增生和CNV产生的重要原因，在CNV生成过程中，很多生长因子都发挥着新生血管形成促进因子的作用，但VEGF是其中作用最强的一个［4，5］。

上述有关AMD脉络膜新生血管形成机制研究成果表明，VEGF在AMD的发生发展中起着关键作用，这促进了抗VEGF药物的研发；临床研究表明，应用抗VEGF药物阻止脉络膜新生血管增生可有效治疗湿性AMD（或称新生血管型AMD）。研究显示，抗VEGF药物可抑制黄斑部脉络膜新生血管、有效消除黄斑水肿并阻止老年黄斑变性的病情发展，部分患者视力提高较明显［6］。

1.2.2 早产儿视网膜病变近年来，我国对早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）越来越重视，对该疾病进行严格筛查已经成为各医院的工作常规，其检出率越来越高。ROP的治疗以往是一个十分棘手的问题，自从抗VEGF药物应用于临床以来，ROP的治疗进入了一个全新的阶段，它明显改善了该疾病的治疗效果及预后，是ROP治疗中的一项重大突破。抗VEGF药物在ROP中主要用于以下方面：单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物或者联合激光治疗早期进展性ROP、晚期处于血管活动期ROP患者的术前应用、激光或玻璃体手术联合眼内注射抗VEGF药物。与以往传统激光治疗或玻璃体切除手术（玻切术）相比，抗VEGF药物的适时介入可以使患眼获得更多得以控制病情的机会，部分病情严重的患者也可以尽早重获手术治疗机会，抗VEGF药物可以大大减少玻璃体手术中的出血量，缩短手术时间，提高手术成功率，减少并发症，患者远期视功能恢复的希望进一步增加［7］。

1.2.3 糖尿病性视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿

糖尿病视网膜病变（diabetic retino-pathy，DR）是糖尿病的常见眼部并发症，其主要病理基础为眼底视网膜的微血管病变。而在糖尿病视网膜病变的增殖期，由于视网膜新生血管引起反复的玻璃体出血、纤维增殖，最终可引起牵引性视网膜脱离，若处理不当可导致失明。VEGF能促进糖尿病患者视网膜微血管过度增生，造成视网膜血管通透性增加，产生视网膜血管渗漏、血视网膜屏障破坏，进而引起糖尿病视网膜病变的一系列病理性改变。临床上抗VEGF药物作为上述病理过程的阻断药，可以有效抑制或消除活动性新生血管，减轻病情，还可为玻璃体手术等治疗创造条件。其中糖尿病性黄斑水肿治疗效果也十分显著［6，8，9］。

糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是导致DM患者视力减退的最常见原因，可以发生在糖尿病视网膜病变的任何阶段。资料显示，DME患者玻璃体内VEGF明显增高，VEGF起到了破坏血-视网膜屏障的作用，这也是发生黄斑水肿的关键因素。抗VEGF药物通过抑制VEGF的表达减少了视网膜新生血管的形成，降低血管的通透性进而减少血管渗漏、减轻黄斑水肿，这为临床治疗糖尿病患者的黄斑水肿提供了新的有效方法［10，11］。

1.2.4 眼后段疾病继发的新生血管性青光眼NVG多继发于视网膜缺血性疾病，属于难治性青光眼，其常见原发病有糖尿病视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、缺血性视网膜病变以及一些陈旧性眼后段病变等。这些疾病发展过程中视网膜缺血可能导致损伤的血管壁向邻近视网膜组织及玻璃体腔内释放VEGF，进而促使大量新生血管形成，这些新生血管不断向前生长，有时会布满虹膜及前房角，最终侵犯小梁网导致房角关闭，阻碍房水循环，引起眼压升高，继发一系列青光眼的症状［10］。

以往NVG的治疗主要是睫状体冷冻、睫状体光凝等破坏性手术，有时候眼球摘除术也是其可供选择的手术方式之一。抗VEGF药物的出现使NVG的治疗发生了重大变化，抗VEGF治疗联合抗青光眼手术已成为新生血管性青光眼的基本综合治疗方法。抗VEGF药物能迅速使新生血管退化，解除房角闭合，可明显缓解症状、减轻病情。它使青光眼、白内障或玻璃体手术的手术通道及手术空间出血倾向明显降低，为这些非破坏性手术得以实施创造了条件。抗VEGF还给失去全视网膜光凝机会的新生血管性青光眼患者重新创造了机会，很多患者甚至获得了较好视力。

1.3 抗VEGF药物在眼科应用中的常见并发症

抗VEGF药物在眼科临床中也存在各种不良反应和并发症。这些不良反应有的是注射过程导致的，也有的是药物本身所引起，主要分为眼部和全身不良反应。眼部的不良反应有感染（甚至发生感染性眼内炎）、出血（较严重的是眼内出血）、医源性外伤性白内障、视网膜撕裂或损伤、虹膜睫状体炎、高眼压等；全身不良反应主要表现为头痛、恶心、贫血及皮肤过敏反应等，所以在临床使用过程中应严格掌握适应证，并对上述并发症严加防范［12］。

以往的肿瘤治疗发现，通过静脉注射等全身用药途径使用抗VEGF药物可能会产生心脑血管意外等各种全身并发症，虽然玻璃体腔内注入抗VEGF药物在理论上不至于引起类似的严重不良反应，但使用时仍应慎重，严密监测各项指标以预防这些严重并发症的发生［13］。

2 微创玻璃体手术及其在眼后段相关疾病治疗中的应用

2.1 微创玻璃体手术相关特性如同白内障等其他眼科手术一样，近年来玻璃体手术也逐渐由传统手术方式向微创甚至无创时代发展，由最初的17 G（1.5 mm）到20 G（0.9 mm）减小到目前的23 G、25 G乃至更小的27 G，微创玻璃体切除手术已逐渐成为相关领域的主流手术方式。由于微创玻璃体切除手术切口小、不需要剪开术眼的球结膜、巩膜切口也无需缝合，大大缩短了手术操作时间，减轻了术后眼前后段的炎症反应；这一手术术式保持了结膜组织的相对完整，减少了术后结膜瘢痕及干眼、散光等并发症的发生，减轻了患者术后的不适感；微创手术还解除了重复手术及联合手术的后顾之忧。由于微创玻璃体手术切口部位有固定巩膜套管的保护，大大减少了由于器械反复进出眼内所引起的局部出血、脉脱、误灌注等相关手术并发症。微创玻璃体切除手术还给手术麻醉带来了重大变化，使很多手术的麻醉复杂程度降低了，部分患者可在表面麻醉下进行手术，大大减少了全麻、球后和球周麻醉相关并发症的发生［14，15］。

总之，微创玻璃体切除手术创伤小、效果好、并发症少，冲破了很多传统手术的禁区，让很多“不治眼疾”成了过去。

2.2 微创玻璃体手术在眼后段相关疾病中的应用

由于微创玻璃体手术的玻切头直径较小，考虑到切割效率等因素，早期的微创玻璃体手术，尤其是早期的25 G、27 G玻璃体手术仅用于一些相对简单的眼后段玻切手术治疗，如各种原因造成的单纯玻血、后极部视网膜前膜、特发性黄斑裂孔等。但随着微创玻璃体手术器械的不断改进和手术技术的日臻完善，其适应证也逐步扩展。目前已广泛应用于很多眼后段疾病的玻璃体手术，如ROP、糖尿病视网膜病变、视网膜脱离、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜或黄斑下出血、复杂眼外伤等。微创玻璃体手术在处理白内障手术并发症中也具有明显优势，所以近年来被逐渐应用于白内障术中残留晶状体皮质的切除、手中后囊膜破裂时的前部玻璃体切割、先天性白内障术中或普通白内障术后的后囊膜切开联合前玻切等。对于一些复杂疾病的玻璃体手术，特别是玻璃体增殖较严重的病例，由于27 G、25 G微创玻璃体手术受其精细手术器械的限制，手术难度较大时可根据不同病情选择23 G或其他手术方式。对于眼外伤患者，由于微创玻璃体手术创伤小，大大减少了眼科专业以往关于眼后段手术对外伤眼二次打击的担忧，可以更加提前选择合适的手术时机，微创玻璃体手术的适时介入使以往很多濒临破坏的外伤眼获得了重见光明的机会［16-21］。

2.3 微创玻璃体手术的并发症尽管微创玻璃体手术具有传统手术无法比拟的许多优点，但仍然存在不足，也会产生一些常见的并发症。即如，术后早期低眼压：由于微创玻璃体切割手术巩膜及结膜切口不需要缝合，如果处理不当、切口密闭欠佳可以导致术后低眼压，为降低术后早期低眼压的发生率，可在术中注意采用模拟隧道式的斜型切口，使切口产生自闭性从而增加手术切口的密闭程度。眼内炎：眼内炎是玻璃体手术的一种严重并发症，一旦发生往往预后不佳［13］。除常规预防措施外，微创玻璃体切割术中注意密闭伤口十分重要。其他并发症：由于微创玻璃体手术的手术器械较细、质软、在没有吊顶灯照明时光线较暗，影响了手术操作的灵活性和准确性，在手术经验不足的情况下也容易产生脉络膜上腔出血、医源性视网膜裂孔、视网膜脱离等一系列并发症［22，23］。

综上所述，抗VEGF药物的诞生，为眼内新生血管性疾病的治疗带来了新的治疗手段，并取得了突出效果，使以往较复杂的眼后段疾病有了更好的药物治疗方法。微创玻璃体切割技术具有损伤小、手术后反应轻、恢复快、并发症少等优点，越来越受到玻璃体视网膜手术医师的青睐。两者在临床上的结合应用也能相互补充、相互增进效果，给很多以往难以治愈的复杂患者带来了福音。但两者也存在一些自身的缺点和不足，在临床应用时须严格把握适应证，严防并发症的发生。

［1］Bhisitkul RB．Vascular endothelial growth factor biology：clinical implications for ocular treatments［J］．Br J Ophthalmol，2006，90（12）：1542-1547．

［2］Dor Y，Porat R，Keshet E．Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to perturbations in oxygen homeostasis［J］．Am J Physiol Cell Physiol，2001，280（6）：1367-1374.

［3］张雷鸣，邢立臣，丰亚丽，等.玻璃体腔注射抗VEGF康柏西普联合激光治疗糖尿病黄斑水肿疗效观察［J］.齐齐哈尔医学院学报，2016，8（8）：994-996.

［4］Mynampati BK，Sambhav K，Grover S，et al.Inhibition of proliferation of retinal vascular endothelial cells more effectively than choroidal vascular endothelial cell proliferation by bevacizumab［J］.Int J Ophthalmol，2017，10（1）：15-22.

［5］蒋磊，宫媛媛．抗VGEF药物在眼前节疾病围手术期研究和应用［J］．中国实用眼科杂志，2014，32（7）：817-820．

［6］Rinaldi M，Chiosi F，Romano MR，et al．Intravitreal pegaptanib sodium（Macugen（R））for treatment of diabetic maeular oedema：a morphologic and functional study［J］．British Journal of Clinical Pharmacology，2012，74（8）：940-946．

［7］Sahin A，Sahin M，Cingu AK，et al.Intravitreal bevacizumab monotherapy for retinopathy of prematurity［J］.Peiatr Int，2013，55（5）：599-603.

［8］常宝成，赵芊，许瀛海，等．天津地区内分泌科就诊的2型糖尿病患者视网膜病变及黄斑水肿的患病率调查［J］．中华内分泌代谢杂志，2011，27（8）：664-667．

［9］宋静，孙莉．糖尿病视网膜病变的诊治［J］．上海医药，2013，34（18）：10-12.

［10］Kuang TM，Liu CJ，Chou CK，et al．Clinical exeriencce in the management of neovascular Shucoma［J］．J Chin Med Assoc，2004，67（3）：131-135．

［11］Brown DM，Nguyen QD，Marcus DM，et al．Long-term outcomes of ranibizumab therapy for diabetic macular edema：the 36-month results from two phase III trials：RISE and RIDE［J］．Ophthalmology，2013，120（18）：2013-2022．

［12］Levin AM，Rusu I，Orlin A，et al.Retinal reperfusion in diabetic retinopathy following treatment with anti-VEGF intravitreal injections［J］.Clin Ophthalmol，2017，11（1）：193-200.

［13］Chen HX，Cleck JN．Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway［J］．Nature Reviews Clinical Oncology，2009，6（5）：465-477．

［14］刘楠楠，张震.初期开展23G微创玻璃体切割术的临床观察［J］.临床眼科杂志，2015（4）：319-322.

［15］Kunikata H，Abe T，Nakazawa T，et al.Heads-up macular surgery with a 27-gauge microincision vitrectomy system and minimal illumination［J］.Case Rep Ophthalmol，2016，7（3）：265-269.

［16］Scott MN，Weng CY.The evolution of Parsplana vitrectomy to 27-G microincision vitrectomy surgery［J］.Int Ophthalmol Clin，2016，56（4）：97-111.

［17］Takkar B，Azad S.Outcomes of 27 gauge microincision vitrectomy surgery for posterior segment disease［J］.Am J Ophthalmol，2016，164（4）：145-150.

［18］Sano M，Inoue M，Itoh Y.Efficacy of higher cutting rates during microincision vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy［J］.Eur J Ophthalmol，2016，26（4）：364-368.

［19］Inoue M，Abulon DJ，Hirakata A.Comparison of the effects of 23-gauge and 25-gauge microincision vitrectomy blade designs on incision architecture［J］.Clin Ophthalmol，2014，8（11）：2307-2318.

［20］Czajka MP，Frajdenberg A，Johansson B.Outcomes after combined 1.8-MM microincision cataract surgery and 23-gauge transconjunctival vitrectomy for posterior segment disease：a retrospective study［J］.Retina，2014，34（1）：142-148.

［21］Kumar A，Duraipandi K，Gogia V，et al.Comparative evaluation of 23-and 25-gauge microincision vitrectomy surgery in management of diabetic macular traction retinal detachment［J］. Eur J Ophthalmol，2014，24（1）：107-113.

［22］Bansal R，Gupta A，Gupta V，et al.Safety and outcome of microincision vitreous surgery in uveitis［J］.Ocul Immunol Inflamm，2016，18（5）：1-10.

［23］Koch FH，Koss MJ.Microincision vitrectomy procedure using intrector technology［J］.Arch Ophthalmol，2011，129（12）：1599-1604.

［2016－12－10收稿，2017－01－05修回］［本文编辑：韩仲琪］

Application of anti-VEGF drugs and minimally invasive vitrectomy in the treatment of the diseases in posterior segment of eye

JIANG Yi-lin①，GAO Hong-rui.①School of Ophthalmology&Optometry，Wenzhou Medical University，Wenzhou，Zhejiang 325027，China

In recent years，the clinical treatment of diseases related to posterior segment of eyes has made rapid development.Especially the widespread use of anti VEGF drugs and the continuous improvement of vitreous surgery minimally invasive technology，have made great progress in the treatment of diabetic retinopathy，age-related macular degeneration，eye's posterior segment disease secondary neovascular glaucoma（NVG），complicated ocular trauma and the other diseases related to posterior segment of the eyes，etc.In this paper，the characteristics of anti-VEGF drugs，minimally invasive vitrectomy and their application in the treatment of eye's posterior segment diseases are reviewed.

Anti-VEGF drugs；Vitreous surgery；Minimally invasive；Posterior segment of eye

R779.1：R775.3：R779.6

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.06.037

325027浙江温州，温州医科大学眼视光学院（蒋依琳）；250031山东济南，原济南军区总医院眼科（高洪瑞）

高洪瑞，Email：gaohr90@126.com