神经病理性疼痛机制及电针干预作用的研究进展

潘宁芳,杜俊英,俞婕,肖婷,乐小琴,房军帆,方剑乔

(浙江中医药大学第三临床医学院,杭州 310053)

·综 述·

神经病理性疼痛机制及电针干预作用的研究进展

潘宁芳,杜俊英,俞婕,肖婷,乐小琴,房军帆,方剑乔

(浙江中医药大学第三临床医学院,杭州 310053)

神经病理性疼痛是由神经系统的原发性损害和神经功能障碍所激发或引起的慢性疼痛,其发病机制复杂多样,是临床治疗的难点。近年来研究者采用电针干预的方法治疗神经病理性疼痛取得了较理想的效果,因此该文对近年来神经病理性疼痛主要机制和电针干预作用的研究文献进行综述,以期为后续电针治疗神经病理性疼痛的研究提供参考。

针刺疗法;电针;疼痛,神经病理性;综述

神经病理性疼痛由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛,主要病理特征为自发的持续性或多变性疼痛及痛觉过敏和(或)痛觉超敏[1]。电针是在传统针刺刺激腧穴的基础上,结合电刺激,通过叠加多种频率、模式的脉冲电流以增强疗效的现代针灸疗法[2]。近年来,有研究[3-4]表明电针可显著改善神经病理性疼痛动物模型的痛阈。笔者对神经病理性疼痛的发病机制及电针镇痛作用进行综述,现报告如下。

1 神经病理性疼痛的机制

1.1 外周机制

1.1.1 外周敏化

组织在损伤时,受损区域的细胞会释放出炎症介质,伤害性刺激也可以导致神经源性的炎症反应,从而加快炎症介质的进一步释放,在重复的刺激和神经病理性疼痛的状态下炎症会持续存在形成外周敏化[5]。人体中存在若干因素可促进外周敏化的发生,如炎症介质可以从感受器末端的释放而增加血管的通透性,致组织水肿和相关因子(如缓激肽、生长因子和细胞因子)的释放,这些物质的释放对感受器敏感度造成伤害,降低其异位放电的阈值。

1.1.2 交感神经芽生

周围神经损伤后,在背根神经结内感觉神经元周围会出现交感神经纤维芽生结成篮状结构,使感觉神经元和交感神经元之间产生交感-感觉耦联,成为神经病理性疼痛的形态学基础[6-8]。董承海[9]经研究发现神经损伤后所诱发的异位电活动可促进DRG内交感神经芽生,并在DRG周围形成篮状结构,导致局部热痛过敏加剧;对异位放电进行抑制后交感纤维芽生明显减少,热痛亦明显减轻。

1.1.3 离子通道的表达

Isose S等[10]研究发现神经纤维损伤后的自发性电活动促使钠离子通道在背根神经结和神经损伤部位末端轴突中的表达增加。Levinson SR等[11]进一步研究表明,神经损伤后有多种钠离子通道都参与了疼痛的发生与发展,其中包括通道的表达增强或减弱,如Navl.3、Navl.7等均能降低刺激阈值,激发异位放电,产生自发性疼痛。

此外,一些钙通道(L型、N型和T型)和钾通道也在神经病理性疼痛中起作用。研究表明神经损伤后,钙通道在背根神经结及其周围的表达有所增加,其兴奋性也得到了增强,己证实这些钙通道的表达可有效治疗神经病理性疼痛,减少痛觉过敏和自发痛[12]。

1.2 中枢机制

1.2.1 中枢敏化

中枢敏化是神经病理性疼痛发生与维持的关键机制之一,表现为脊髓背角神经元的超兴奋性[13]。正常情况下,脊髓背角神经元能够接受的外周输入刺激的强度很弱,不足以引发向更高脑区传递的动作电位,而在外周炎症的持续刺激下导致了突触可塑性,突触效能增强或抑制减小,这种改变使普通的阈下刺激也能产生动作电位,并且继续向更高级的中枢传递[14-16]。周围神经损伤后会激活脊髓兴奋性谷氨酸受体并释放NMDA受体和非NMDA受体,而NMDA受体的激活又会导致神经元长时期的兴奋性改变,使神经元的突触活动频率增高,自发性和诱发性神经元放电增多和感受相应扩大,这些神经元可塑性变化就构成了损伤或炎症刺激引起神经病理性疼痛的基础[17-18]。

1.2.2 脊髓胶质细胞激活

早期对胶质细胞的研究集中在中枢神经系统中的支持、营养和保护功能[19]。近年来关于胶质细胞在痛觉中的作用也得到了广泛的研究[20]。神经损伤可促进神经胶质细胞(主要是小胶质细胞和星形胶质细胞)合成和分泌致炎因子(如IL-6、IL-1和TNF-α等),并在神经病理性疼痛的产生和维持中起重要作用[21-22]。Cao H等[23]还发现在神经损伤后神经胶质细胞可以进行结构和功能的转换并释放出大量不同的兴奋性物质,包括兴奋性氨基酸(EAA)和细胞因子等,而这些物质的积聚又能敏化胶质细胞,加剧病理性疼痛。

1.2.3 中枢去抑制

中枢去抑制是指通过脊髓中间神经元和脑干下行通路并通过抑制神经元递质(如甘氨酸、肾上腺素能、5-羟色胺等)来完成的,脊髓背角的抑制性神经元可释放如甘氨酸和GABA等抑制性神经递质,脊髓背角的抑制性神经元在神经损伤后出现了兴奋性改变。此外,神经损伤使蛋白激酶系统激活,会引起GABA受体的磷酸化,导致中枢抑制性神经元对于伤害性信息的传递抑制作用减弱,从而产生了痛觉过敏[24]。

1.3 促炎细胞因子

神经损伤后,外周和中枢会产生包括组胺、缓激肽、神经生长因子(NGF)、白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)等促炎细胞因子,这些促炎性因子不仅在神经损伤后的炎症反应中发挥重要的作用[25-26],而且Li F等[27]对神经病理性疼痛和肿瘤坏死因子的研究表明,促炎性因子可能在中枢敏化中也有重要作用,能导致痛觉过敏和异常性疼痛。

1.4 痛觉受体表达上调

辣椒素受体(TRPV1)是一类与痛觉传递密切相关的离子通道受体,在神经病理性疼痛的痛觉形成、传导和调节中起着重要作用[28]。TRPV1离子通道的下游神经激肽产物,如谷氨酸(Glu)、P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)对疼痛的维持起着重要作用,这三大神经递质与TRPV1在痛觉敏化的发生过程中基本呈协同作用。脊髓背角TRPV1功能上调能促进SP、CGRP以及Glu的释放[29-31],使背角神经元超兴奋性,进而引起中枢敏化。

嘌呤受体(P2X3)为非选择性阳离子通道型受体,属于P2X受体家族成员之一,对ATP敏感,被激活后诱发内向跨膜离子流,使细胞去极化[32]。刘晓红等[33]研究发现大鼠坐骨神经压迫性损伤当发生神经病理性疼痛时,P2X受体表达增加且功能增强,其在神经病理性疼痛中起着重要作用。

2 电针治疗神经病理性疼痛的镇痛机制

2.1 脊髓水平的调节

2.1.1 抑制胶质细胞活化

梁宜等[34]研究发现电针可有效对抗神经病理性疼痛,并且具有良好的即刻镇痛和后效应,在SNL模型大鼠中电针能有效抑制不同时间点腰段脊髓背角星形胶质细胞和小胶质细胞的活化。有研究[35-36]在观察电针对脊髓损伤修复过程中胶质细胞的影响时,也发现电刺激能够抑制星形胶质细胞持续反应性增生,促进脊髓损伤的修复。

2.1.2 抑制突触可塑性形成

脊髓背角神经元突触可塑性的改变形成突触长时程增强与脊髓背角神经元的中枢敏化及神经病理性疼痛的产生有着密切的关系。冯克辉[37]采用坐骨神经分支选择性损伤(SNI)大鼠模型,观察电针对脊髓背角突触传递长时程增强和神经病理性疼痛大鼠痛阈的抑制作用,发现C-纤维诱发场在诱导前、诱导后,以及诱导时电位变化率较模型组比较有显著性差异,提示电针可以显著抑制C纤维诱发电位突触长时程传递的形成,抑制突触可塑性的形成减弱脊髓背角神经元的敏感化。

2.1.3 调控脊髓NOS的功能

外周神经损伤后引起兴奋性氨基酸释放增多,尤其是Glu的释放,Glu与NMDA结合后,细胞膜对钾离子、钠离子的通透性增高,引起突触后膜电位,去极化到达一定程度时,钙离子通道开放,内流的钙离子与钙调蛋白结合活化成NOS,最终生成NO,且NO作为一种神经信号传递因子[38],通过级联反应使信息放大,引起中枢敏化。吴辛甜等[39]在研究电针治疗神经病理性疼痛模型大鼠的NOS表达时发现,模型组NOS阳性神经元表达显著升高,电针治疗组大鼠脊髓背角的NOS阳性神经元表达有所降低(P＜0.05),且治疗组大鼠机械痛敏状态显著改善。

2.1.4 抑制兴奋性递质的释放

蔡振华等[40]研究发现用电针治疗SNI大鼠后,大鼠的机械痛敏状态有所改善,且脊髓中谷氨酸含量与同时段模型组比较明显减少,提示电针可以通过抑制谷氨酸含量的途径改善神经病理性疼痛。研究表明NR2B在中枢敏化中的表达最为显著[41]。电针能够显著下调NR2B蛋白及其mRNA的表达,达到调整痛信息调控机制的作用[42-43]。而进一步研究发现电针发挥此作用可能与其抑制了伤害性传入神经末梢释放兴奋性氨基酸有密切关系,其从源头上阻遏了中枢敏化形成的一系列细胞内过程[44]。

2.1.5 调节抗炎因子和促炎细胞因子

抗炎因子可下调促炎因子受体的表达,抑制促炎性细胞因子的产生,阻断细胞因子的级联反应从而发挥镇痛作用[45]。谢朝晖等[46]联合电针及曲马多镇痛药观察对神经病理性疼痛大鼠的作用及机制,发现电针与曲马多在神经病理性疼痛的治疗中存在协同效应,其机制可能是通过抑制促炎性细胞和提高抗炎细胞因子的表达而共同发挥镇痛作用。孙涛等[47]发现电针能有效改善CCI导致的大鼠神经病理性疼痛,并且显著抑制脊髓IL-6的蛋白表达。

2.1.6 调节痛觉相关受体表达

Yu J等[48]对CCI神经病理性疼痛大鼠研究后发现,电针可以通过ERK1/2信号通路下调脊髓中P2X3受体表达水平从而达到镇痛作用,且低频电针(2 Hz)对神经病理性疼痛的镇痛作用比高频电针(15 Hz)效果更好。他们发现,在电针治疗后脊髓中P2X3受体的蛋白和mRNA表达水平显著降低。类似的神经病理性疼痛模型的研究也证明了电针对神经病理性疼痛的镇痛机制可能与P2X3受体有关[49-50]。

3 讨论

近年来运用现代医学方法对于神经病理性疼痛机制的实验研究,揭示了神经性疼痛产生和持续的部分机制,为临床神经病理性疼痛的治疗提供了实验依据。结合其发病机制的研究基础,目前对于电针治疗神经病理性疼痛的研究也不断深化,获得了较多的研究成果。但是关于电针治疗神经病理性疼痛的作用机制仍没有系统性的描述,一方面,借助神经病理性疼痛疾病机制的更深入研究,我们可以进行对应的电针镇痛机制的研究;另一方面,电针治疗作为中医针灸的一部分,强调整体思维观念,电针对机体的整体良性刺激能够通过代谢物反应出来,借助现代分析方法可以观察整条代谢途径上产生的变化,从终产物上分析代谢途径的变化结合发病机制或许能有所突出。电针镇痛机制仍需要进一步的探索,并且相信随着神经生物学和相关学科的进步,从多角度和多层次去阐释电针镇痛机制,将为临床电针对神经病理性疼痛的治疗提供更多有力的证据。

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Research Progress in the Mechanism of Neuropathic Pain and the Intervention Effect of Electroacupuncture

PAN Ning-fang, DU Jun-ying, YU Jie, XIAO Ting, LE Xiao-qin, FANG Jun-fan, FANG Jian-qiao.Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine Third School of Clinical Medicine,Hangzhou 310053,China

Neuropathic pain is a chronic pain caused by primary nervous system damage and nerve dysfunction.Its pathogenesis is complex and diverse.It is difficult to treat clinically.In recent years, researchers used electroacupuncture to treat neuropathic pain and obtained a desirable effect.This article summarizes recent years’studies on the main mechanisms of neuropathic pain and the intervention effect of electroacupuncture to provide reference for following studies on electroacupuncture treatment of neuropathic pain.

Acupuncture therapy; Electroacupuncture; Pain, neuropathic; Review

R246.6

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.01.0103

2016-09-04

1005-0957(2017)01-0103-05

国家自然科学基金项目(81473772);浙江省医药卫生重大科技计划(WKJ-ZJ-1419);浙江省自然科学基金项目(LQ15H270003);浙江省医药卫生科技项目一般项目(2015KYB281)

潘宁芳(1990—),女,2014级硕士生

方剑乔(1961—),男,教授,博士生导师,Email:fangjianqiao7532@163.com