原发性局灶节段性肾小球硬化治疗研究进展

2017-04-04冯双燕李统宇黄国东

实用中医药杂志 2017年2期

关键词：节段性局灶肾小球

冯双燕，李统宇，黄国东

（1.广西中医药大学2014级硕士研究生，广西南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁 530011）

原发性局灶节段性肾小球硬化治疗研究进展

冯双燕1，李统宇1，黄国东2

（1.广西中医药大学2014级硕士研究生，广西南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁 530011）

原发性局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis， FSGS）为病理学诊断名词，诊断FSGS的金标准是进行肾穿刺活检病理，病理学特征为肾小球节段性硬化和或肾小球毛细血管内泡沫细胞形成及粘连［1］，为常见的肾小球疾病，对激素不敏感，最终有相当一部分进展为终末期肾病。原发性FSGS又称特发性FSGS（排除继发性及遗传性FSGS），多数人认为其发病与免疫因素相关。原发性FSGS临床主要表现为肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）、血尿、高血压、肾功能及肾小管间质损害等，其肾功能状态、蛋白尿程度及对治疗的反应与肾脏的预后关系密切。因此，原发性FSGS治疗的主要目标为力求在最短的时间内能最大限度地减少蛋白尿从而保护肾脏［2］。现将原发性FSGS治疗研究进展综述如下。

1 西医治疗

激素和（或）细胞毒药物。激素为最早应用于NS表现的FSGS的免疫抑制剂，目前仍为一线药物。对激素治疗的反应可作为独立因素来预测原发性FSGS的预后，也是后续用药的重要依据。KDIGO指南推荐［3］NS表现的成人原发性FSGS治疗起始泼尼松为每日1mg/kg，最大80mg/d，维持4～16周不等；好转者开始减量，6个月内减停；无效者予小剂量的激素联合神经钙蛋白抑制剂（calcineurin inhibitors，CNI）治疗；对激素有禁忌或不能耐受者，建议单独使用CNI治疗。激素治疗原发性FSGS显效者其长期预后较无效者好，但至今尚无行之有效的方法来预测其对激素的反应。细胞毒药物主要有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX），目前以后者最为常用。CTX对于激素敏感的原发性FSGS缓解率大于70%［2］。林力等［4］通过回顾性分析得出结论，用ACEI/ARB或单纯激素治疗非NS表现的原发性 FSGS的疗效相当。童瑜［5］认为口服泼尼松治疗成人原发性FSGS，临床效果显著，不良反应轻，但激素类药物易产生耐药性，应避免用药时间过长。谭永顺等［6］认为剂量大、疗程长的激素配合CTX治疗NS表现的原发性FSGS疗效明显，副作用增加，但暂缓用药及对症处理后，均不影响治疗，临床应用安全可靠，但由于病例数较少，有待大规模多中心临床验证。激素治疗FSGS的最优治疗剂量与疗程尚未明确，大多总疗程约6～8个月。激素的主要副作用为易感染、向心性肥胖、血糖升高、股骨头无菌性坏死等。CTX的主要不良反应有出血性膀胱炎、性腺及骨髓抑制、肝损害、脱发等。

神经钙蛋白抑制剂（CNI）。糖皮质激素及CNI为治疗原发性FSGS主要的药物［7］，CNI主要有环抱素A （CsA）和他克莫司（FK506），此两种药物在使用中均需检测血药浓度，避免过高浓度产生副反应。国内外学者对FK506治疗原发性FSGS的疗效均有研究［8-9］，但是尚缺乏多中心大型临床随机对照试验的验证。李夏玉等［10］经过临床研究认为CsA作为补救用药来提高激素及FK506抵抗的原发性FSGS的疗效，有待进一步临床随机对照试验研究来证实。有研究观察FK506治疗激素抵抗或依赖型FSGS的疗效及安全性，结果两组差异无统计学意义（P＞0.05）［8］。董冲霄等［11］认为小剂量激素配合他克莫司胶囊可有效延缓FSGS出现早期肾衰时肾功能损害的进展，并有助于延缓肾小管、肾小球功能减退。

吗替麦考酚酯（MMF）。国外有学者观察CsA组、地塞米松联合MMF，用于激素抵抗性原发性FSGS的疗效，疗程1年，结果发现缓解率、复发率及并发症两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）［12］。李双峰等［13］认为治疗原发性FSGS，使用激素联合MMF的疗效优于单纯口服激素治疗，还可减少足量激素的使用时间，增加原发性FSGS的缓解率及减少激素不良反应。

血液净化。蒋莹辉等［14］经过研究得出结论，双重血浆置换用于激素抵抗型的原发性FSGS短期疗效确切。血液净化疗法能通过体外循环有效清除致病物质，同时能有效维持机体内环境的平衡。陈伊文等［15］认为短期腹膜透析可作为原发性FSGS伴急性肾损伤的辅助疗法，对于临床表现为大量腹水、高度水肿及AKI患者疗效显著（总有效率73.7%），不良反应少。血液净化是原发性FSGS的较新疗法，但迄今仍缺乏大型临床随机对照试验验证，且价格较昂贵。

其他药物及治疗。部分原发性FSGS肾功能恶化持续进展，为改善预后，部分学者大胆尝试了一些新型药物和疗法［16］，如mTOR抑制剂西罗莫司、单克隆抗体美罗华、抗纤维化药物毗非尼酮、口服乳果糖等，但目前针对这些药物的临床研究报道少、疗效不够确切，仍无足够证据支撑其可用于该病的治疗。事实上，除免疫抑制剂外，对症支持疗法也可改善患者生活质量，延缓病情进展［17-18］。

按照病理亚型判断预后。依据2004年国际肾脏病理学组织所公布的FSGS的病理学诊断及分型标准，按形态学FSGS可分为以下5型：非特殊型、门周型、顶端型、细胞型及塌陷型，东西方国家FSGS均以非特殊型多见［19］。国外学者前瞻性研究，证实了塌陷型FSGS肾存活率较差，而顶端型FSGS肾存活率较好［20］。另有研究认为，塌陷型及细胞型均易至肾功能损害，且对药物治疗不敏感，较快进展为终末期肾病，而顶端型对药物治疗相对敏感，易获完全缓解［21］。国内学者也认为病理亚型为顶端型FSGS临床往往取得较高缓解率［22］。姚梅宏等［23］经过前瞻性研究得出塌陷型、非特殊型、细胞型及顶端型原发性FSGS治疗缓解率由低到高依次为37.9%、50%、58.3%、90.6%，疗效与病理亚型关系密切（P＜0.05）；塌陷型、细胞型、非特殊型及顶端型原发性FSGS5年肾存活率分别为 58.6%、75.0%、93.8%、100%。因此，认为塌陷型及细胞型FSGS是对治疗反应和预后均较差的病理亚型，慢性指数较大且塌陷型为FSGS肾存活独立的危险因素。牛培元等［24］也认为FSGS临床特点和预后与病理类型密切相关。大多学者赞同不同病理亚型的FSGS预后不同，顶端型预后最好，塌陷型及细胞型预后最差。

2 中医治疗

罗学文等［25］认为激素抵抗型的NS病理类型为FSGS，其发病与脾肾密切相关，病理产物为水湿，缠绵不解，久病入络而成瘀，多表现为脾肾阳虚、湿瘀互结之症，倡导健脾温肾、活血利水之法，疗效满意。张晓强等［26］认为此病的根本病机为肾水虚寒、相火越位，“阴虚火旺”是为假象，宜予温肾助阳、引火归原之法，主张采用潜阳封髓丹，根据张晓强等的临床观察，潜阳封髓丹用于难治性NS可较明显改善临床症状、实验室指标及减少西医常规用药导致的不良反应，且安全有效。罗勤等［27］根据中医理论“久病入络成瘀”“顽症从痰”等，主张采用吴教授之经验方软坚散结胶囊配合常规西医疗法，总有效率为80.33%。黄勇等［28］认为原发性FSGS为本虚标实，本虚以气阴两虚、肝肾阴虚为主，标实证以湿、热、瘀为主，因此主张原发性FSGS的治疗应合理补虚，同时并重清热利湿、化瘀通络。此外，通过对FSGS的微观辨证，得出FSGS肾小球细胞外基质增殖等病理变化当属中医之“湿热蕴结”证，肾小球硬化形成的病理变化为“肾络郁滞”证，提倡“辛通畅络”之法，方用中药复方肾苏II为主，实验证明此方对FSGS具有降低尿蛋白的排泄、降脂、改善肾功能的作用。梁栋［29］通过前瞻性的临床试验研究认为肾苏II颗粒能改善原发性FSGS脂代谢异常，并有抗氧化应激作用，对延缓FSGS病程有积极作用，但仍缺乏大样本进一步证实。金今东［30］根据西医治疗进程及结合中医辨证，将NS分为4型治疗。风邪侵袭、水气内停型采用疏风散邪、宣肺利水之法，方用麻连越五汤；脾肾两虚、水湿壅盛型治以温肾健脾、利水消肿，方用参芪灵戟汤；肝肾阴虚、湿热互结型治以清补肝肾、育阴利水，方选知柏二至汤；瘀血交阻、水湿内停型治以活血化瘀、通络利水，方用桃红丹芎饮。湿热重并有感染灶者，服五草汤。以上方剂均为经验方。冯晖等［22］认为原发性FSGS多属气阴亏虚、脾肾气虚，或伴夹瘀夹湿等兼证。朱辟疆认为原发性FSGS肾病综合征的主要病机属湿热瘀互结，主张清利湿热、解毒活血为基本大法，在五味消毒饮、知柏地黄汤及桃红四物汤化裁基础上，创制出“清利解毒活血汤”；缓解期采用补肾益气健脾之法，方选参芪地黄汤与四君子汤加减来巩固疗效［31］。张晶晶等以调理脾胃为法，用防己黄芪汤加味治疗原发性FSGS（顶端型），症状改善明显，血、尿生化指标均正常，取得较好疗效［32］。

3 中西医结合治疗

大剂量、长疗程激素联合CTX用于NS表现的原发性FSGS疗效显著，但不良反应增加，易复发，且单用激素或联合免疫抑制剂等药物治疗，部分疗效仍差。患者常因无法耐受或中止或退出治疗进而寻求中医配合治疗。当前，临床上应用激素、细胞毒药物等同时配合中药的中西医结合疗法治疗该病，不仅能明显地减轻激素的不良反应，还在防止病情反复方面取得了一定效果［33］。占永立［34］认为可根据FSGS不同病理亚型选择用药方案及判断预后，如顶端型FSGS单用中药联合标准疗程的糖皮质激素就能取得较好的疗效。严晓华等［35］认为各种慢性肾脏病进展至终末期肾脏病的共同病理通路为肾间质的纤维化，通过前瞻性的研究认为脾肾通瘀饮或许能减少尿蛋白，阻断结缔组织生长因子的表达，抑制肾脏的纤维化，进而延缓FSGS病情进展。郭文岗等［36］通过临床研究认为中西医结合治疗原发性FSGS疗效好。冯晖等［22］选取符合要求的60例患者，随机分为试验组与对照组各30例。两组均给予激素及常规西医疗法，试验组加用中医辨证疗法。结果显示糖皮质激素为原发性FSGS的一线用药，联合中药辩证施治，可明显提高激素的积极作用，同时明显减少激素不良反应。韩世盛等［37］在中西医结合治疗FSGS疗效评价及药物探析中得出用药规律为以补虚药及活血化瘀药最常用，聚类分析显示补虚、活血类药物与固涩类药物常合用，清热解毒药物与泻下药物常同时使用。认为中西医结合治疗FSGS在提高血清白蛋白、减少尿蛋白及减轻不良反应方面优于单纯西医治疗。对于难治性的原发性FSGS，有学者主张在配合中医药治疗的基础上，基于患者长期使用激素，所以糖皮质激素的用量可比常规剂量稍低，对不能耐受CTX毒副作用及14岁以下患者，建议使用MMF或FK506来替换CTX，效果较好［31］。

西医对FSGS疗效常不够理想，部分药物疗效不确切，且存在一定的毒副作用，单纯中医治疗FSGS起效慢，但可减少不良反应，且疗效尚可。中西医结合可相得益彰，最大限度地降低不良反应同时可增强效果，降低复发率。治疗中可根据西药用药进程及临床表现，正确辨证使用中药。临床上中西医结合治疗原发性FSGS疗效较好，且前景光明，中西医结合治疗原发性FSGS为未来的趋势。

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