非感染性骨不连的发生及治疗

马志坚，吴子征，李洋，廖鹏，王秋根*

(1.云南省第二人民医院骨与创伤科，云南 昆明 650021；2.南京医科大学附属上海一院临床医学院创伤中心，上海 201620)

非感染性骨不连的发生及治疗

马志坚1，2，吴子征2，李洋2，廖鹏1，王秋根2*

(1.云南省第二人民医院骨与创伤科，云南 昆明 650021；2.南京医科大学附属上海一院临床医学院创伤中心，上海 201620)

骨不连是骨折治疗过程中较常见的并发症，发生率为5%～10%[1-2]，尽管医学不断进步，但治疗效果仍然差强人意。骨不连可以分为感染性和非感染性两大类，治疗方法虽有所不同，但基本策略是先把感染性骨不连变为非感染性骨不连，再按非感染性骨不连的方法来治疗。因此，对非感染性骨不连的认识成为了治疗这类疾病的基础。随着科技进步，新的针对骨不连的发生机制和诊疗方法被不断提出来，如“钻石学说”、“生物刺激”和“基因治疗”等，给治疗这类疾病提供了新的途径。

1 骨不连的产生原因和发生机制

对于骨不连的认识，经历了一个从单一到综合、从宏观到微观的过程。

1.1 内外因学说和三元论 内外因学说将骨不连发生的原因归为内因和外因两大类，内因指遗传、性别、年龄、合并症等患者自身因素，外因包括环境因素、创伤因素和治疗因素。三元论将骨不连的原因归纳为全身因素、局部因素和技术因素。这两个学说浅显易懂，容易被患者理解，但均停留在现象的表面，没有对骨不连的发生机制进行深层次说明。

1.2 基本多细胞单位理论 基本多细胞单位(basic multicellular units，BMU)又叫骨重建单位，主要由多功能干细胞、骨祖细胞、成骨细胞、骨细胞和破骨细胞等组成。这些细胞按时间顺序相互之间发生作用，引起数量和功能上的变化，形成了静止期、激活期、吸收期、反转期和形成期等5个阶段，构成了骨折愈合的过程。Frost发展了这个理论，提出了技术性愈合失败与生物性愈合失败的概念，并进一步提出了开关理论和骨塑型成骨机制理论[3]。虽然这一学说存在很多缺陷，但却做了从细胞水平解释骨不连机制的尝试，为后期研究打下了基础。

1.3 一元论 McKibbin提出了“原始骨痂反应”(primary callus response，PCR)的概念。在此基础上，刘振东结合BMU概念，推论了有关骨折愈合与骨不连的发生机制，大胆假设骨折的愈合过程就是原始骨痂反应不断重复和继续的过程。他把这一思想称为“一元论”[4]。一元论为我们认识骨愈合提供了一个新视野，似乎能解释骨折愈合领域的所有问题，在骨搬运领域里更得到了大量应用。但这一学说是建立在一些科学猜想的基础之上，尚缺乏坚实的理论和实验支持。

1.4 细胞因子理论 细胞因子理论着眼于骨折愈合过程中的信号通路和各种细胞因子。常见的信号通路有OPG/RANKL/RANK通路，转化生长因子(transforming growth factor，TGF)β1-Smad2通路和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-Smad通路等，其中涉及的细胞因子有BMP、血管内皮生长因子(vascular endothelial groxth factor，VEGF)和胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGF)等。这个学说尝试从分子层面解释骨不连的发生，所涉及的各种细胞因子是目前新兴生物刺激疗法的基础，各种生物标记物是骨不连分子诊断的依据[5]。

1.5 三角学说和钻石学说 Giannoudis认为间充质干细胞、生长支架和生长因子是影响骨折愈合的基本因素，提出了骨不连的三角学说。这一学说同上述各种微观学说一样，偏于一隅，不能完整地解释骨折的愈合过程和相关影响因素。于是Giannoudis发展了自己的理论，提出了“钻石学说”[6]。这个学说在“三角学说”的基础上增加了血供因素、力学环境因素和患者自身因素。钻石学说通过这六方面的相互联系，有机地把影响骨折愈合的宏观和微观因素统一起来，全面阐述了骨不连的发生机制，为下一步的精准治疗指明了方向。

2 骨不连的治疗

随着技术进步，近些年来对于骨不连的治疗已经从单一的以手术干预为主逐步转变为包含干细胞移植、生物刺激等新型疗法在内的综合性治疗。

2.1 手术治疗

2.1.1 内固定 动力加压钢板和拉力螺钉可以对断端直接加压，达到“坚强固定”，甚至I期愈合[7]。锁定钢板有角稳定性作用，尤其适用于粉碎骨折、有骨缺损和骨质疏松的情况[8]。髓内钉是一种相对稳定的内固定方式，具有创伤小、髓内植骨、允许骨折端微动和可动力化等特点，尤其适用于治疗由于断端间缺乏轴向应力所造成的骨不连[9]。

一般来讲，髓内钉用于狭部骨折钢板固定后骨不连或原髓内钉直径偏细导致的不稳定者，对于简单骨折有骨缺损需要进行动力加压者也适合使用髓内钉；但对于有骨缺损、粉碎骨折、旋转不稳导致的骨不连，非狭部骨不连和萎缩型骨不连则不适合髓内钉，可以更换为钢板或使用附加钢板[10]。在保留髓内钉的基础上使用附加钢板，可能更加适用于髓内钉治疗后伴有骨缺损或粉碎性骨折的骨不连。有证据表明，保留髓内钉并加用附加钢板的治愈率高于把髓内钉更换为单纯钢板固定。在更改内固定方式的同时还可以开展去皮质术和植骨术来刺激成骨[11]。

2.1.2 植骨术 传统的植骨材料有自体骨、同种异体骨、异种骨、磷酸钙骨水泥、丙烯酸酯骨水泥和羟基磷灰石。近年来还出现了利用组织工程手段培育出的组织工程骨和利用3D打印技术制作植骨材料[12]。非自体骨的共同缺点是缺乏BMU和生长因子，但细胞重组技术将多功能干细胞与支架材料复合在一起，为解决这一问题开辟了新途径[13]。针对骨髓干细胞来源少的问题，诱导脂肪多功能干细胞成为骨细胞已成为近年研究的热点[14]。

2.1.3 植骨床准备术 去皮质术[15]是AO组织推广的一种准备植骨床的标准术式。但这项技术说起来简单，操作却有一定难度。受“花瓣术”启发[16]，Mastsushita等将骨不连端切成小块后植骨获得成功[17]。在此基础上，Niikura提出了一种在操作技术上较为简单的处理骨不连断端的方法。同样是在不破坏骨膜的基础上，不清理骨折端，将骨不连断端的骨质切成小碎片，然后植骨，使骨断端间直接形成骨痂连接[18]。Masquelet等膜诱导技术也是一种植骨床准备术，和以上的术式相比，最大的优点在于可以准备长节段植骨床和处理感染病灶[19]。

2.1.4 Ilizarov骨转运技术和Masquelet膜诱导技术 Ilizarov骨转运术应用张力-应力法则治疗骨不连，几乎没有不愈合的。同时，在骨延长的同时，还能纠正肢体复杂畸形，取得了令人惊叹的效果[20]。近年来，一些医生开创性地联合使用外固定架与内固定来治疗骨不连，也取得了很好的结果[21]。Masquelet技术又叫膜诱导技术，对于骨缺损型骨不连有良好疗效[22]。如果术中需要的植骨巨大，使用RIA装置(Reamer/Irrigator/Aspirator)可以从股骨髓腔获得更多骨源[23]。骨转运术和膜诱导术是治疗骨缺损型骨不连的两大利器，由于修复骨不连的机制不同，各有特点。在不得不选择这两种技术之一治疗骨不连时，究竟选择哪一种方法并不是绝对的，首先应当考虑的是适应证，其次是医生的经验，然后是患者的接受程度和风险承担能力。

2.2 非手术治疗

2.2.1 物理疗法 物理治疗从来都是骨不连治疗过程中不应该被忘记的选择。a)高压氧。单独使用疗效有限，但若与其他治疗手段联用时却往往产生协同作用。b)冲击波。有研究提示冲击波的效果甚至与植骨术相当[24]，是选择手术之前的一个良好选择，但应当注意冲击波的最佳适应证是肥大型骨不连。c)低强度脉冲超声(low intensity pulsed ultrasound，LIPUS)。有证据表明，在大于5年的慢性骨不连患者中，LIPUS的有效率达82.7%；在大于10年的患者中，有效率为63.2%；总的有效率是86.2%[25]。当骨不连伴有骨端萎缩、断端间隙大和不稳定三个因素之一时，不能用LIPUS替代手术治疗，反之，则可以尝试在手术干预之前给予LIPUS治疗[26]。d)电磁场。这项技术被用来促进骨折愈合已有很长时间，但应当注意到，长时间的电磁刺激反而会抑制人骨髓间充质干细胞的早期发育，对软骨细胞也有毒害作用[27]；因此，在使用电磁骨折治疗仪时应严格遵守产品说明书。e)功能锻炼和微动刺激。微动和应力刺激可以刺激调高生长因子表达，激活信号通路，诱导细胞分化，加速骨痂生长，但过量的功能锻炼却是有害的。

2.2.2 生物刺激疗法 治疗骨不连早期使用的生物刺激疗法是在骨折局部注射金葡液。近年来生物技术的发展使得在骨折局部人工添加生长因子成为可能。可以用到的生长因子有BMP、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、TGF-β、IGF、VEGF和表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)等[28]。采用细胞工程技术，采集、扩增骨髓干细胞或脂肪组织来源性干细胞后再植入到骨不连部位，开辟了治疗骨不连的新途径[29]。新兴的基因疗法展示了良好的发展前景，如针对RUNX2基因的研究，但目前尚处于研究阶段。与上面三种技术相比较，临床上容易开展的相关技术有自体红骨髓注射和富血小板血浆(platelet rich plamse，PRP)注射，但由于没有采用浓缩扩增技术，有效成分浓度较低，疗效不如前法确切。

2.3 不同疗法的优缺点 目前，手术依旧是治疗骨不连的主要手段。它可以暴露骨折端，直接改变骨折端的力学状态，祛除硬化骨，缩小骨折间隙，引入新的血供，刺激成骨反应，添加生长因子，植骨提供成BMU和生长支架，疗效确切。但手术也带来了二次创伤、血供再次破坏、感染可能、增加医疗费用、加重患者心理负担等负面影响，一旦术后骨不连不能治愈或发生了并发症，患者往往难以接受。非手术疗法，尤其是生物刺激疗法，是今后治疗骨不连的重点发展方向，由于其无创性或微创性，即使治疗失败也容易被患者接受，除去费用高昂和不能直接改变力学环境外，应是进行手术干预前的良好选择，同时，也可以作为手术治疗的辅助手段。中医药治疗骨不连源远流长，显示了良好的效果，但由于没有统一治疗标准，评价方法各异，疗效受到了一定影响，但总的来说不如前两者，因而只能作为辅助手段选用。

3 展 望

从上面的论述可以看出，骨折愈合的各种影响因素之间是相互作用的，一种治疗手段对应的影响因素并不是单一的。明确各种因素影响骨折愈合的通路是今后研究的方向；阐明各种干预手段治疗骨不连的机制是研究的重点；提高骨不连早期诊断率，给予患者精准治疗方案则是整体目标。科技的进步使我们对非感染性骨不连的认识从宏观进入到微观，从现象深入到机制。有关骨折愈合影响因素和治疗手段在细胞、分子层面的认识，必将推进我们在战胜骨不连的道路上更进一步。

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国家自然基金面上项目(81272002)；*本文通讯作者：王秋根

1008-5572(2017)02-0147-04

R683

A

2016-12-19

马志坚(1976- )，男，主治医师，云南省第二人民医院骨与创伤科，650021。

马志坚，吴子征，李洋，等.非感染性骨不连的发生及治疗[J].实用骨科杂志，2017，23(2)：147-150.

综述