125I近距离治疗非小细胞肺癌的研究进展

张婷婷 王鹏程 赵大奇

(1.泰山医学院放射学院，山东 泰安 271016； 2.泰山医学院附属泰山医院，山东 泰安 271000)

125I近距离治疗非小细胞肺癌的研究进展

张婷婷1王鹏程1赵大奇2

(1.泰山医学院放射学院，山东 泰安 271016； 2.泰山医学院附属泰山医院，山东 泰安 271000)

125I；放射治疗；非小细胞肺癌；生物机制；质量保证；质量控制

肺癌位居全球癌症相关性死因的第一位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占大多数，由于NSCLC早期症状不典型,且具有易转移、易复发的特性，至少30%的患者确诊时已失去手术的机会，5年生存率较低。当前外照射在NSCLC的治疗上处于剂量提升的瓶颈期，而近年来肿瘤近距离治疗发展迅速、应用日益广泛，125I粒子植入在治疗NSCLC上疗效好、并发症轻微，具有良好的发展前景。本研究就肺癌125I粒子近距离治疗的生物学机制、适应症、禁忌症及与外放疗对比等方面作简要论述。

1 125I粒子治疗肺癌的生物学机制

125I近距离治疗具有物理学和生物学方面的双重优势：125I粒子半衰期59.6天，有效照射时间200天，延长了肿瘤治疗时间；所释放的γ射线能量27 kv，组织穿透力仅1.7 cm，杀伤半径1～1.5cm，能量衰减遵循平方反比定律，可实现剂量于靶区边缘陡降，增加肿瘤和周围组织的剂量分配比；杀伤瘤细胞时氧依赖性降低，克服了乏氧细胞的辐射抵抗性；持续照射不同周期的细胞，且弥补了外照射分次治疗致亚致死损伤修复的不足[1];极少诱发新恶性肿瘤[2]。125I所引起的生物损伤主要通过射线直接作用于DNA造成单、双链断裂，破坏肿瘤细胞的增殖力和射线通过电离组织内水分子产生自由基，自由基反应进而损伤体内组织细胞的间接作用两种形式。凋亡是125I粒子射线导致肿瘤细胞死亡的主要机制，其是由相关基因、蛋白等因素调控下的细胞程序性死亡。王志康等[3]研究显示，Lewis肺癌小鼠经125I粒子照射5 Gy、10 Gy后，瘤细胞内Caspase-9、Caspase-3蛋白表达均升高，正是Caspase-9经由线粒体依赖凋亡途径升高后引起Caspase-3增加，Caspase-3蛋白酶进而生成活性氧以破坏细胞核及细胞膜，最终诱导细胞凋亡[4]。Cheng等[5]把125I粒子植入肺癌兔VX2模型，结果表明Bcl-2表达下调、Bax升高，Bcl-2/Bax比值减小，Bcl-2与Bax蛋白主要靠生成同源或异源二聚体对细胞凋亡进行调控。Bax可通过激活Caspase-3蛋白酶促进细胞凋亡；而Bcl-2的作用与其相反。Bcl-2/Bax比值是细胞凋亡发生与否的决定者，其比值降低时细胞凋亡率升高。于雷等[6]用125I粒子照射人肺癌细胞株A549和NCI-H446，结果显示，与DNA链修复有关的DNA依赖蛋白激酶复合体DNA-PKcs在辐射敏感性差的A549中的表达是NCI-H446的2倍，显著降低了前者对125I粒子的敏感性，与凋亡呈负相关。研究[7]显示125I粒子持续低剂量射线通过激活H2AX损伤肺癌细胞DNA，且下调ku70和ku80d蛋白表达及抑制DNA-PKcs通路上的磷酸化T2609和S2056站点来降低DNA双链的修复，最大程度抑制肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡产生。

125I粒子持续低剂量率辐射杀伤肺癌细胞还存在放射非靶效应，主要指的是射线旁效应，即尽管周围细胞不直接接受照射，受邻近吸收电离辐射能量细胞影响也会产生辐射反应。据相关报道[8]125I粒子诱导肺癌细胞产生的旁效应，可明显增强杀伤肿瘤的效应，且临床上还可能弥补近距离治疗剂量分布不均匀对疗效的影响。数据显示辐射敏感性差的A549细胞的旁效应高于NCI-H446细胞，且辐射旁效应随累积照射剂量增加而降低，由此得出，125I粒子持续低剂量率辐射诱导的旁效应与辐射剂量、细胞辐射敏感性密切相关。

研究显示肿瘤的生长速度是125I近距离治疗效果的关键决定因素，有学者[9]曾证实125I近距离治疗效果与肿瘤潜在倍增时间的长短有显著相关性，肿瘤增殖速度越慢，杀伤效果越好。Chen等[10]通过对肺癌细胞A549和NCI-H446的辐射敏感性对比分析，也证实了125I粒子对细胞增殖缓慢的肿瘤杀伤更强，疗效更好。NSCLC的肿瘤倍增时间约为92～182天[11]，增殖速度缓慢且细胞分化程度较高，行125I粒子植入近距离治疗效果明显。

2 肺癌125I粒子植入治疗适应症和禁忌症

作为一种安全、微创、疗效肯定的近距离局部内放射治疗，临床上125I粒子植入已应用于各期肺癌的治疗，其适应症广泛，主要是：①肺功能储备差且伴有心脑血管疾病而无法耐受手术或自身拒绝手术的早期肺癌患者；②手术中未完全切除的残存原发癌灶，及亚叶切除术后切缘可疑阳性、高风险者；③术中可见淋巴引流区域癌细胞侵犯，及跳跃式转移患者；④无法进行手术切除尤其是基础体质较差外照射无法耐受且疗效差的晚期肺癌，肿瘤的直径≤7 cm，及肿瘤灶位于主支气管的患者；⑤原发性肺癌经外放疗或手术后局部复发者；⑥其他原发肿瘤局限性肺转移且无法切除的患者，孤立性转移病灶或多发肺转移结节均可，每侧肺瘤灶≤3个，且直径≤5cm,无系统性转移或有转移但治疗后已稳定。

禁忌症是当病灶或纵隔内淋巴结转移灶被周围大血管包绕时，因可能损伤大血管而无法应用。

3 肺癌125I粒子植入与外照射的对比

根据放射源在治疗时与患者的位置关系，放射治疗可分为外照射(external beam radiotherapy)和内照射(brachytherapy)。外照射是从体外对肿瘤进行照射，包括常规放疗、调强放疗、三维适形放疗、立体定向放疗和螺旋断层放疗等，其中三维适形放疗(3D-CRT)为临床上非手术的非小细胞肺癌最常用的治疗手段，能实现射野内高剂量区分布形状与靶区形状高度一致并于外部周围组织剂量显著降低。据Fletcher在放射生物学方面的实验研究显示，要完全杀死局部晚期NSCLC可能需要的辐射剂量在100 Gy左右。局限于周围正常肺组织的剂量耐受和部分患者的心肺功能储备差，常规放疗所能给予的剂量一般小于60 Gy，即使采用现代化先进的放疗技术如三维调强放疗、三维适形放疗等也无法达到所要求的剂量标准。而伴随着近距离局部内放疗的发展，125I粒子植入治疗为解决这一问题提供了可行的手段。靶区内的125I粒子可提供约110～160 Gy的处方剂量，有效杀灭肿瘤细胞。

近距离治疗和外照射的主要区别是125I粒子的剂量率至少比外照射低两个数量级且随时间及粒子空间分布而变化。其优势主要体现在:①肿瘤局部的剂量较高且适行性强；②粒子植入有效克服了器官运动所致肿瘤位置误差，避免了外照射因呼吸动度扩大照射范围(约2～3 cm)损伤肺组织的弊端，定位精度高；③持续性低剂量率γ射线有效避免了外照射分次剂量治疗的不足；④靶区外剂量迅速跌落，放射性并发症少。但缺点是近距离治疗近源处剂量高，达一定距离后剂量陡降，靶区剂量分布不均匀。

目前放疗领域内粒子治疗是唯一可在治疗后行剂量学验证的放射治疗技术，肺癌治疗上125I粒子具有外照射无可比拟的剂量学优势：①能够明确掌握肿瘤病灶的实际所受辐射剂量，很好地判定疗效；②若剂量学验证后剂量不足，可重复性继续补种粒子或辅助其他治疗；③基于125I粒子自身随距离衰减特征，可很好地实现靶区高剂量和周围组织低剂量；④把握周围正常组织器官的实际受量，预测不良反应。

不少学者从细胞水平和临床方向对近距离治疗和外放疗进行了对比研究，主要情况如下：Qu等[12]对离体人小肺细胞癌株H520分别给予等剂量的6-MV X线和持续低剂量率照射，随剂量增加H520细胞增值率迅速降低，尤其在持续低剂量率组更明显，且粒子组和外照射组相对生物效应比约为1.66。对比外照射，125I粒子持续低剂量率照射对H520肺癌细胞生长的抑制作用更强。持续低剂量率射线在由激活H2AX引起H520肺癌细胞DNA损伤的基础上，又通过下调ku70和ku80d蛋白及抑制DNA-PKcs通路上的磷酸化T2609和S2056站点来降低DNA双链的修复，该杀伤机制进一步验证了持续低剂量率照射具有减少亚致死性损伤和抑制肿瘤细胞损伤修复的特性，明显优于呈分次照射的外放疗。Wang等[13]比较了125I粒子持续低剂量率辐射和钴60高剂量率伽马辐射对非小细胞肺癌A549和H1299细胞的生物效应，实验显示前者对肺癌细胞抑制作用远大于后者，表现为低剂量率辐射组细胞周期阻滞(GA549和H1299细胞分别为G1和G2/M期阻滞期)更强、凋亡率更高。Chen等[14]报道了125I低剂量率辐射和γ高剂量率辐射对肺癌A549和NCI-446细胞作用的对比研究，剂量为4 Gy时125I粒子照射对NCI-446细胞的杀伤效应明显大于后者，可见当剂量较高时NCI-446细胞对低剂量率射线的辐射敏感性更强。而A549细胞在两种照射下并未显示差异性。Zhao等[15]探究了125I低剂量率辐射和钴60γ线高剂量率辐射对NSCLC H1299细胞株的生物效应，随着剂量的增加，粒子组的抗增殖能力显著大于外照射组，且剂量为4 Gy时粒子组H1299细胞G2/M期百分比和凋亡率各为(21.77±0.31)%和(13.79±0.50)%，而钴60组仅为(18.85±0.99)%和(8.79±0.22)%，两组具有显著性差异，而促凋亡蛋白Bax与抑制蛋白Bcl-2的比例失调则是激发125I低剂量率射线抗肿瘤效应的关键。

有学者[16]在125I粒子和外放疗分别联合PC化疗方案治疗不可手术NSCLC的对比研究中得出，放射性粒子植入联合化疗组的有效率(RR)和疾病控制率(DCR)均优于外放疗联合组，且两组在RR上差异显著。粒子联合组的Ⅱ度以上骨髓抑制发生率低于外照射组，不良反应较轻，提高了患者的生活质量。该研究还发现同步化疗可有效弥补由平方反比定律所导致的粒子植入剂量分布不均匀的缺点，从而有效控制远距离的肿瘤组织。有报道[17]比较了125I粒子植入和传统放疗对大体积型(病灶gt;5cm)晚期非小细胞肺癌的疗效，71例患者随机入组，结果粒子组有效率为88.5%，后者59%，且粒子组在提高生存率和症状缓解上均显著优于传统外照射组。

非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗上，125I粒子在杀伤肿瘤细胞和保护正常组织上表现出生物学和物理学方面的双重独特优势，其杀伤机制仍需进一步探索，以更好地指导临床应用。125I粒子植入治疗适应症广泛，几乎可用于各期NSCLC，且治疗依从性高。在NSCLC放射治疗前，临床医生有必要对患者的自身状况及肿瘤基本特征作详细评估，除了外照射还需充分考虑125I粒子植入内放疗的可行性和可能的治疗增益，以制定最优的个体化综合治疗方案。

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R815

A

1004-7115(2017)11-1318-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.11.048

张婷婷(1992—)，女，河北邯郸人，泰山医学院在读硕士。

王鹏程(1964—)，男，教授，研究方向：辐射剂量与防护学。

2017-09-26)