自身免疫性甲状腺疾病与女性不孕

马明霞，田 葱，李 娟，常兴隆

(开封市医学科学研究所妇科，河南 开封 475000)

自身免疫性甲状腺疾病与女性不孕

马明霞，田 葱，李 娟，常兴隆

(开封市医学科学研究所妇科，河南 开封 475000)

抗甲状腺球蛋白抗体； 抗甲状腺过氧化物酶抗体； 自身免疫性甲状腺疾病； 不孕症； 女性

不孕症指夫妻双方保持正常性生活未经避孕超过1年而未怀孕的疾病，发病率约为10%～15%。造成不孕症的原因有很多，其中男性因素约占30%，女性因素约占35%，两者结合占20%，原因不明不孕约占15%[1]。生殖失败和异常的免疫学检测结果之间可能有一定的关系，因此免疫因素被认为是不孕症的一个可能因素。关于甲状腺的自身免疫与不孕症的关系也引起了许多学者的关注。

1 甲状腺激素及甲状腺自身抗体

甲状腺是内分泌系统的一个重要腺体，主要分泌两种甲状腺激素(TH)：三碘甲腺原氨酸(T3)和四碘甲腺原氨酸(T4)，对机体的生长发育、生殖生理有着直接的影响。适当量的甲状腺激素可以维持正常性腺轴的平衡，维持女性正常的月经周期。TH还可以影响女性的卵巢功能：1)TH直接作用于卵巢，降低卵巢对垂体促性腺激素的反应性；2)TH直接参与和影响卵巢雌激素的代谢；3)间接通过垂体促性腺激素即卵泡生成素和黄体生成素的分泌来调节卵巢的功能；4)TH可以使性激素结合球蛋白(SHBG)水平增加，从而调节血液中的性激素活性来影响卵巢功能[2]。有报道[3]称约15%的月经周期紊乱及25%的女性不孕是由于甲状腺疾病所引起。因此育龄期妇女的甲状腺功能一旦紊乱，常常引起月经量少或过多、月经周期紊乱、排卵障碍，从而减少受孕的机会，且对妊娠的结局造成不利影响。

甲状腺自身免疫是女性当中最常见的免疫紊乱之一，以甲状腺自身抗体(ATA)的出现为特征。临床上常见的ATA主要有抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)，两者与女性生殖密切相关。TGAb来源于功能性甲状腺组织，由甲状腺上皮细胞产生并在甲状腺滤泡细胞与滤泡腔间循环。若机体处于病理状态，甲状腺球蛋白可分泌或溢漏到血液中从而产生TGAb。甲状腺过氧化物酶(TPO)是一种含有血红素辅基的膜结合糖蛋白，以二聚体的形式散在分布在甲状腺滤泡细胞膜的表面和胞质中，是甲状腺激素合成过程中的关键酶，可以催化碘的氧化，催化甲状腺球蛋白上酪氨酸的偶联直至生成T3和T4。ATA被认为能通过抗体、补体介导的细胞毒性作用，损伤甲状腺细胞，引起甲状腺自身免疫紊乱，导致自身免疫性甲状腺疾病(AITD)恶化[4]，进而对女性生殖产生不良影响。

2 AITD与不孕症

AITD是由T细胞介导的、甲状腺自身免疫紊乱导致的器官特异性自身免疫性疾病[5]。临床上最为常见的就是Graves病(GD)和桥本甲状腺炎(HT)，分别以甲状腺功能亢进和甲状腺功能低下为特征，均有淋巴细胞浸润甲状腺，而且患者血中均可检出高水平的TPOAb和TGAb。遗传因素、妊娠、环境因素如碘、放射线、感染等，均可诱发自身免疫攻击甲状腺导致免疫失调而使AITD发病。AITD在育龄妇女中很常见，患病率约高男性患者2～3倍[6]，这样的性别差异可能是与女性生产、激素及偏斜X染色体失活有关[7]。有研究[8]显示全球AITD患病率接近5%，仅表现为ATA阳性而无症状的亚临床AITD的比例会更高。在长达5年的随访中，原甲状腺功能正常而ATA阳性患者发生甲状腺功能异常的比率显著高于抗体阴性者，1年后约有5.2%的患者发展为甲状腺功能减退，而甲状腺功能亢进发生率为3.7%[9]。而在英国一项长达20年的随访研究[10]中发现，甲状腺功能正常、抗体阳性者以每年2%～4%的速度发展为甲状腺功能减退。

AITD在不孕妇女中的发病率显著高于正常育龄妇女，TGAb与TPOAb是诊断AITD的标志性抗体[11-12]。早在1999年的一项针对不孕女性ATA的流行病学调查的研究表示：688例不孕妇女中ATA阳性率要高于有正常妊娠史的200例对照妇女(19.2%∶14.5%)，提示不孕妇女较对照妇女ATA阳性的风险增加[13]。一项研究[14]显示，不孕不育症患者中26.6%存在甲状腺自身免疫，高于对照组。AITD与各种原因所致的不孕间也存在明显的关联。Abalovich等[14]研究发现，子宫内膜异位症患者中ATA阳性率显著高于亚临床甲状腺功能减退(SCH)组中的发生率(25% 比6.2%)。多囊卵巢综合征(PCOS)亦然，Janssen等[15]研究显示，TPOAb或TGAb在PCOS患者中发生率较对照组的高3倍。这可能是由于子宫内膜异位症和PCOS与AITD相关性不孕有共同的免疫遗传病因：1)子宫内膜异位症和AITD都与自身免疫相关；2)PCOS和AITD发病原因都与基因表达和环境相关[16]。另外，ATA阳性也影响着辅助生殖的妊娠结局。Zhong等[17]报道ATA阳性的不孕患者(90例)行试管婴儿技术(IVF)治疗后的受精率为64.3%，种植率为17.8%，妊娠率为33.3%，均明显低于ATA阴性的不孕患者(分别为74.6%、27.1%、46.7%)，流产率(26.9%)却高于ATA阴性的不孕患者(11.8%)。

3 病理机制假说

至今尚无明确的生理机制来解释甲状腺自身免疫紊乱与不孕症之间的关系，目前有以下假说。

1)免疫异常：甲状腺自身免疫异常的患者血清中多克隆B细胞的活性显著增加，且与非器官特异性自身抗体滴度增加呈正相关[18]。有研究[19]显示，ATA阳性的256名妇女中，抗心磷脂抗体、抗双链DNA抗体、抗单链DNA抗体等非器官特异性自身抗体的滴度较ATA阴性妇女增加2～3倍。体内众多自身免疫性抗体的增加，产生一系列抗体与补体介导的细胞毒性作用，不仅影响甲状腺细胞，进而影响到甲状腺功能[20]；还可能损害成熟的卵泡，影响其质量与发展潜力[21]。Monteleone等[22]的研究发现血液中TPOAb阳性、行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的患者卵泡液中也能测到TPOAb，且发现TPOAb阳性患者体外受精中受精率以及A级胚胎数量比例较低。有动物实验[23]证实了存在人ATA的小鼠产仔量下降。

患有AITD同时伴有生育力低下的妇女，子宫内膜T淋巴细胞显著增加，IL-4和IL-10的表达降低，干扰素-γ的表达上调，活化的T细胞可通过多种细胞因子阻碍正常受孕过程[24]。Kim等[19]的研究发现，ATA阳性的妇女与阴性的妇女相比，外周血NK细胞数目升高40%。NK细胞的过度活跃使得其毒性增加，向子宫迁移增加，这些都可以改变子宫的免疫状态和激素反应从而影响受孕[25]。

2)激素代谢异常：AITD是甲状腺功能减退最常见的原因。甲状腺功能减退对月经周期的影响自20世纪50年代已被确定，包括周期的长短以及经血的流量[26]。Joshi等[27]发现在22名患有甲状腺功能减退的女性中月经异常的占68%，而在49名正常女性中，只有12%的月经异常。在Krassas等[28]的研究中，171例甲状腺功能减退患者中月经不正常的患病率(主要是月经稀发)达到23%，而在214名正常妇女中该比例只有8%(P<0.05)。患者甲状腺功能一旦减退，甲状腺激素分泌减少，促甲状腺激素(TSH)和促甲状腺激素释放激素(TRH)对垂体反馈的抑制作用减弱，导致高泌乳素血症的发生，促性腺激素释放激素减少，卵泡发育及排卵受到影响，黄体生成素排卵的峰值延迟，导致黄体功能不足[29]，因此使患者罹患不孕症。

甲状腺功能减退症也会改变周围的雌激素代谢水平，并且使性激素结合球蛋白分泌减少，结合活性降低，这些改变导致了垂体的异常反馈，使排卵发生障碍，卵巢雄激素产量增加，且具有较高的生物活性。这些变化进一步阻碍排卵和增加多毛症的发病率。激素水平的变化，还涉及到Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ等凝血因子的分泌减少，使月经频繁或增多导致不孕[30]。

3)维生素D(VitD)缺乏：AITD患者中VitD缺乏发生率是正常育龄妇女的2.5倍，且VitD水平与甲状腺自身抗体呈负相关[31-33]。VitD具有免疫调节功能，可影响免疫细胞的调节和分化，降低淋巴细胞，特别是Th1细胞的活性，减少炎症因子的表达。VitD还可以调节和激活同型基因HOXA10，此基因是决定胚胎植入过程中的靶基因[34]。有研究[31]证实VitD缺乏的妇女临床妊娠率低于正常育龄妇女，显著缺乏者(<10 ng·mL-1)临床妊娠率较正常降低2倍，而卵泡液中每增加1 ng·mL-1的25羟维生素D则临床妊娠率升高6%。因此可能是AITD患者中VitD的缺乏导致了不孕症的发生。

4 AITD的治疗

若甲状腺功能正常仅有ATA阳性的亚临床AITD患者，临床中大多是定期检测，待出现症状后才开始治疗。治疗Graves病主要采用抗甲状腺药物、放射性I131和手术治疗3种方法。我国一般选用的是抗甲状腺药物和(或)手术治疗[35]。HT一般分为甲状腺功能亢进期、甲状腺功能亢进甲状腺功能减退并存期与甲状腺功能减退3个时期。患有该病的患者通常伴有明显的甲状腺功能低下表现，随着病情的进展，最终大都会导致甲状腺功能减退而出现多种临床表现。目前公认的治疗方案为：桥本甲状腺功能减退者长期用左旋甲状腺素(L-T4)替代治疗，桥本甲状腺功能亢进者以小剂量抗甲状腺药物短程治疗，并定期复查甲状腺功能，不用手术治疗[36]。

计划妊娠的女性为降低妊娠并发症及后代智力受损的风险，应充分考虑到自身甲状腺因素：甲状腺功能亢进患者应控制好病情后再考虑怀孕，因为抗甲状腺药物对母亲和胎儿都有风险；妊娠期甲状腺功能亢进则根据不同时期选择不同的抗甲状腺药，应用最小的剂量实现控制目标；甲状腺功能减退患者怀孕前要将TSH控制在<2.5 mU·L-1；妊娠期甲状腺功能减退以及亚临床甲状腺功能减退通过服用不同计量的L-T4来调整TSH的水平趋于正常[37]。对于非妊娠TSH≤10 mU·L-1的亚临床甲状腺功能减退患者是否需要治疗尚存在争议，其中ATA阳性、甲状腺肿大、有结节或不孕的患者需要考虑治疗[38]。目前研究认为，左旋甲状腺素、糖皮质激素、硒制剂及中医药治疗可有效降低此类患者的抗体水平，延缓淋巴细胞浸润，从而改善临床症状[39-40]。

综上所述，AITD在女性中有较高的发病率，可引起女性月经紊乱、激素代谢异常、免疫异常、甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进等，降低女性生殖能力，从而引起不孕。因此，在不孕症患者的病因诊断中，应充分考虑到甲状腺功能、甲状腺自身抗体水平的检测，对AITD患者应引起足够的重视，做到早检查、早诊断、早治疗，以改善妊娠结局。

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(责任编辑：钟荣梅)

2016-12-12

田葱，主任医师，E-mail：hnm2017@126.com。

R581; R711.6

A

1009-8194(2017)04-0102-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.04.040