二甲双胍在肺癌中的研究进展

陈颖 施敏骅

二甲双胍在肺癌中的研究进展

陈颖 施敏骅

肺癌和糖尿病(diabetes mellitus, DM)是世界范围内的常见疾病,严重威胁人类健康,其中DM的患病率随着生活方式的改变呈逐年上升趋势,我国现有DM病人超过4千万,居世界第二。由 DM 引发的多种并发症也严重影响了病人的生活质量,并使病人的生存率显著降低[1]。近年越来越多的研究表明,DM尤其是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)与多种恶性肿瘤如胰腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌和子宫内膜癌等的发病率呈正相关[2-6]。二甲双胍被广泛用于治疗T2DM,Evans等[7]报道了二甲双胍与DM病人肿瘤患病率的降低有关,从而使二甲双胍可能存在的抗肿瘤作用引起广泛的关注。肺癌的发生率和死亡率均居所有恶性肿瘤的首位[8]。尽管肺癌在手术治疗、放化疗,尤其是免疫靶向治疗方面均取得了很大的进展,但晚期肺癌病人的5年生存率仍然很低[9]。由此,对二甲双胍的作用机制进行更深入的研究,可能有效降低肺癌发病率,改善预后,本文对近年来二甲双胍在肺癌方面取得的研究进展进行综述。

1 二甲双胍可降低DM病人肺癌患病风险

Tsai等[10]研究纳入了1997～2007年台湾新诊断的47 356例T2DM病人,分为使用二甲双胍降糖(19 074人)及使用其他降糖药(28 282人)2组,结果显示,使用二甲双胍的人群患肺癌的风险较使用其他降糖药组低(1.12%比1.62%;P<0.001);将使用二甲双胍的DM人群分为肺癌组与未患肺癌组,以规定每日剂量(defined daily dose,DDD)为衡量标准,结果显示肺癌组不论是二甲双胍的使用总量还是强度都较未患肺癌组低(113.75±319.11 DDD比238.19±565.48 DDD;P<0.001;2.74±7.15 DDD/月比 6.07±14.12 DDD/月;P<0.001),这显示二甲双胍可减少患肺癌的风险,且呈剂量依赖性。同样,Zhu等[11]对包含了17 997例T2DM病人的8项研究进行了Meta分析,结果显示使用二甲双胍的人群较使用其他降糖药的人群可减少16%患肺癌的风险 (RR=0.84;95%CI为0.73～0.97),其中二甲双胍组与磺脲类药物对比最明显。 Zhang等[12]、Mazzone等[13]、Noto等[14]的Meta分析同样得出二甲双胍可以降低T2DM病人肺癌患病风险的结论,且Noto报道,服用二甲双胍的DM肺癌病人腺癌类型比例更高,对比其他类型的肺癌,有更长的生存期。

2 二甲双胍对肺癌的治疗作用及预后

2.1 二甲双胍可影响肺癌病人的生存期 Currie等[15]的回顾性研究提示二甲双胍的使用降低了肺癌死亡率,对于进行DM治疗的病人,单用磺脲类药物或胰岛素的病人死亡率较二甲双胍单药治疗的病人增加。有研究分析T2DM并发非小细胞肺癌的病人使用不同降糖药的生存率,结果发现使用二甲双胍治疗的病人生存率高于使用胰岛素在内的其他药物治疗的病人组,且呈时间及浓度依赖性[16]。 Tan等[16]研究了二甲双胍对非小细胞肺癌预后的影响,评估了3组DM合并非小细胞肺癌病人接受一线化疗和各种降糖药物治疗的结果,结果发现与胰岛素或其他降糖药物治疗的病人相比,使用二甲双胍治疗的DM病人有着较长的总生存期(P=0.007)及无进展生存期(P=0.002)。张涵等[17]研究了二甲双胍对晚期非DM肺癌病人的诊治效果,纳入了已经组织病理学确诊的100例肺癌晚期的非DM病人,分为二甲双胍治疗组(对照组)50例及化疗组(对照组)50例,主要观察2组的3年生存率,结果显示观察组即二甲双胍治疗组的3年生存率明显高于对照组(P<0.05),而2组的不良反应比较,结果显示差异无统计学意义(P>0. 05),作者认为在常规化疗基础上加用二甲双胍治疗晚期非DM肺癌病人,可减轻化疗对病人免疫功能损伤程度,提高生存率。近期一项研究对750例DM合并Ⅳ期非小细胞肺癌病人进行分析,也发现二甲双胍可改善病人生存期,并且可作为潜在的治疗肺癌的新靶标[18-19]。Kong等[20]进行的一项关于二甲双胍和小细胞肺癌预后关系的研究显示,与非二甲双胍组相比,二甲双胍组能更显著地降低肿瘤的复发率,并且可明显改善病人的无进展生存期和总生存期,并经多变量模型分析显示二甲双胍为影响小细胞肺癌病人的独立预后因素。综上,二甲双胍作为治疗DM的首选药物比包括胰岛素在内的其他降糖药物能更好地延长肺癌病人的总生存期,有效地预防肿瘤复发,预示着较好的预后。

2.2 与其他治疗方法联用 Iliopoulos等[21]在体外研究二甲双胍与化疗药物联用对小鼠的抗癌效果,将A549肺癌细胞株移植到裸鼠身上,对比单用高剂量阿霉素注射治疗与高低2种剂量阿霉素注射联合口服二甲双胍治疗后肿瘤体积。研究发现联合口服二甲双胍组比单用化疗药物组肿瘤体积减小更明显;在试验期间内,观察到单用化疗药物组肿瘤复发,而在二甲双胍组则未发现此现象。且试验中未观察到高剂量化疗药物联合二甲双胍组肿瘤体积减少比低剂量化疗药物联合组有统计学的差异(P>0.05)。Tseng等[22]也发现,0.1 mmol/L的二甲双胍与紫杉醇联合使用对肺癌细胞株的细胞毒作用比紫杉醇单独使用更强,表明二甲双胍可提高紫杉醇对肺癌细胞株的细胞毒性。Storozhuk等[23]对NCI-H1299、A549和SK-MES等肺癌细胞进行研究发现,二甲双胍联合放疗可明显降低细胞的增殖能力和存活系数,且在A549小鼠移植瘤模型中,与单用放疗组相比,肿瘤在二甲双胍联合放疗组被抑制更明显,这提示二甲双胍可显著提高肿瘤细胞对放疗的敏感性。Wang等[24]也报道了二甲双胍可显著提高顺铂细胞毒性及改善肿瘤细胞对其的耐药,并呈剂量依赖趋势。Wang等[25]的研究发现二甲双胍在体内外试验中均能有效地提高TKI 耐药肺癌细胞对吉非替尼或埃罗替尼的敏感性,并能够逆转白介素-6(IL-6)信号通路的激活。IL-6可以使TKI敏感细胞转变为TKI耐药细胞,但这一作用可被二甲双胍逆转。以二甲双胍为基础的联合化疗可以有效地控制TKI耐药肺癌细胞移植鼠肿瘤的生长,这与减少IL-6 通路的激活及减少IL-6 的分泌均有关。综上,二甲双胍有增强化疗药物疗效的作用,可通过联合使用二甲双胍,减少化疗药物用量,减轻病人痛苦,并可增加肿瘤细胞对放疗敏感性。

3 二甲双胍抗肿瘤的机制

虽然二甲双胍在抗肿瘤方面的作用越来越被重视,但是其具体的抗肿瘤的机制仍不十分清楚,需要更深入的研究。目前认为二甲双胍通过多种信号通路及生长刺激因子等抑制mTOR信号通路,为其抗肿瘤的主要机制[26-27]。

3.1 激活AMPK信号通路 mTOR 在基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成、细胞周期及凋亡等调控细胞的生长及分化活动中发挥重要作用,能加快细胞周期G1/S期的转换,在很多肿瘤细胞中表达上调。AMPK(AMP-activated protein kinase)信号通路是组织细胞内重要的能量调节通路。mTOR是 AMPK 重要的下游靶蛋白。二甲双胍通过有效激活AMPK信号通路使mTOR抑制和起始翻译减少[28],从而减少肿瘤细胞的能量来源,抑制肿瘤的生长和增殖,AMPK信号通路可有望成为肿瘤治疗的新靶点。

3.2 抑制胰岛素样生长因子(IGF-1)信号通路 胰岛素与IGF-1不仅可以调控血糖,还能刺激非小细胞肺癌细胞株的生长[29]。游离IGF-1、IGF-2与IGFs结合蛋白(IGFBP)结合发挥作用。IGFs与肿瘤的发生、发展、转移有关,切断此信号通路,可以减少IGFs对肿瘤细胞的促增长作用。此外,胰岛素受体通过 GRB2 (growth factor receptor-bound protein 2)激活Ras/Raf/ERK 信号通路,促进肿瘤细胞增殖[30]。上述信号通路均与肿瘤细胞的发生、发展过程有关。二甲双胍降低体内胰岛素水平,降低IGFBP水平,减少IGF的合成与分泌,进而发挥着调控肺癌细胞代谢及抑制肺癌细胞增殖的作用。

3.3 诱导细胞凋亡 MAPK为丝氨酸/苏氨酸蛋白酶的一种,参与多种细胞反应的调节, JNK和p38是MAPK中2个亚族,在细胞凋亡中发挥重要作用,二甲双胍可能通过MAPK信号传导通路诱导肺癌细胞周期停滞,从而发挥抗肺癌细胞增殖、促凋亡的作用[31]。

4 研究中出现的问题

目前回顾性研究及相应的Meta分析大多为DM病人,病人使用的二甲双胍均为治疗剂量,目前关于二甲双胍对肺癌影响的体外试验中,二甲双胍的浓度均明显较DM病人治疗剂量所达到的血药浓度高,且呈浓度依赖性[32],因此有研究质疑二甲双胍临床治疗剂量是否对肿瘤有上述效应。因此,二甲双胍临床治疗剂量抗肺癌的效应能否在体外试验取得效果还需进一步临床试验证实。此外关于二甲双胍的不良反应值得进一步探讨。

5 总结

越来越多的研究表明,二甲双胍可以增强肺癌细胞对放化疗的敏感性,提高肺癌病人的总生存期。此外,二甲双胍的这种抗肿瘤作用还具有剂量、时间依赖性[33]。二甲双胍主要通过减少AMPK激活、减少IGFs分泌等信号通路调节肺癌细胞周期,抑制肺癌细胞增殖,促进其凋亡,发挥直接或间接的抗肿瘤作用。目前,关于二甲双胍的抗肿瘤作用机制的研究越来越被更多的研究者所关注,然而能否将二甲双胍加入肺癌治疗方案中,其剂量及治疗时间如何,仍有待进一步深入研究。

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