锁骨颅骨发育不全综合征的新机制

本刊记者/于新怡

锁骨颅骨发育不全综合征（cleidoc-ranial dysplasia, CCD） 是 一 种 先 天性全身骨骼发育不全性疾病，发病率约为1/1000000，患者具有头大、脸小、肩下垂，以及胸部狭窄等临床表现，病因尚未明确，一般认为是常染色体显性遗传，致病基因为Runx2，但临床研究表明，许多患者并不存在Runx2 基因的突变。近日，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所邹卫国研究组与上海交通大学医学院附属第九人民医院汪俊研究组合作研究发现，雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）可通过调节成骨细胞中的Runx2 影响骨骼系统的发育。这是骨发育与相关疾病基础研究的重要新发现，为锁骨颅骨发育不全综合征的发病机理及治疗方法提供了新的见解及思路，相关研究成果已于日前发表在国际学术期刊Cell Death and Differentiation 上。

锁骨颅骨发育不全综合征一般认为是常染色体显性遗传

锁骨颅骨发育不全综合征为先天性骨骼系统发育畸形，是由于锁骨、颅骨等骨的膜内化骨不全，由纤维组织代替所导致的畸形，患者的典型特征为头大面小、囟门闭合延迟、颅缝增宽、上颌骨发育不全、双眼眼眶距离较大等，患者的锁骨发育不良，两肩关节内收活动度极大，甚至两侧肩膀可在胸前靠拢，并伴有肱骨头半脱位的发生，骨盆、脊柱的锁骨可见单侧或双侧部分或完全缺失。该病在儿童期已经表现出骨骼发育不良，可与佝偻病、早老症、成骨不全症、软骨发育不全症等疾病相鉴别。锁骨颅骨发育不全综合征患者一般智力正常，不需要接受特殊治疗。

锁骨颅骨发育不全综合征的病因一般认为是常染色体显性遗传，男女发病率无显著差别，大约2/3 的患者有家族遗传性。该病的致病基因是成骨细胞特异性转录因子Runx2 基因，该基因位于第6 染 色 体p21 上，Runx2 的 错 意 表达、基因插入、缺失或者移码突变等都是造成锁骨颅骨发育不全综合征的重要原因。转录因子Runx2 是决定成骨细胞功能发挥的重要转录因子，人类转录因子Runx2 基因单倍体突变、小鼠Runx2 单倍体缺失均可出现锁骨颅骨发育不全综合征。然而临床研究表明，许多锁骨颅骨发育不全综合征患者并不存在Runx2 基因突变。

雷帕霉素靶蛋白复合物1通过调节Runx2影响骨骼系统的发育

日前，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所邹卫国研究组与上海交通大学医学院附属第九人民医院汪俊研究组合作，围绕锁骨颅骨发育不全的分子机制展开研究。在邹卫国和汪俊的共同指导下，代庆刚等研究员通过条件性敲除小鼠模型发现，小鼠的成骨前体细胞——雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及雷帕霉素靶蛋白调节相关蛋白（Raptor）分别缺失导致的小鼠骨发育异常的表现与人类锁骨颅骨发育不全综合征的表现十分相似。哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白是细胞生长和增殖的重要调节因子，根据体内外研究表明，雷帕霉素靶蛋白复合物1 失活会导致间充质干细胞不能有效分化为成骨细胞。根据进一步对分子机制的研究表明，雷帕霉素靶蛋白复合物1 可通过雌激素受体α（ERα）调控Runx2 的表达，进而影响成骨细胞的分化与功能，以此调节骨骼系统的发育。

以上研究表明，雷帕霉素靶蛋白复合物1 是成骨细胞中影响骨骼系统发育的关键因子，通过调节成骨细胞中雷帕霉素靶蛋白复合物1 的活性，可影响成骨细胞的功能与骨骼系统的发育，也为锁骨颅骨发育不全综合征的发病机理提供了新的见解。

与此同时，研究组亦关注了雷帕霉素靶蛋白复合物1 在破骨细胞中的功能，研究结果已于日前发表于国际学术期刊Journal of Biological Chemistry， 该 研究表明，条件性失活雷帕霉素靶蛋白复合物1 可抑制破骨细胞的分化及其功能，进而导致小鼠骨量上升。

以上两个研究表明，雷帕霉素靶蛋白复合物1 在骨发育与重建过程中均发挥着关键而又复杂的作用，这也提示研究人员在临床应用雷帕霉素靶蛋白信号抑制时，应密切关注骨骼系统的副作用。此研究同时也为骨代谢相关疾病，如：锁骨颅骨发育不全综合征、骨质疏松症的治疗提供了新的思路。